2.アロプリノールとシクロホスファミドの相互作用による血液障害

+−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

| 成分名            | 該当商品名             |

+−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|アロプリノール         |ザイロリック(日本ウエルカム)他   |

+−−−−+−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|薬効分類|高尿酸血症治療剤                       |

+−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|効能効果|痛風、高尿酸血症を伴う高血圧症における高尿酸血症の是正    |

+−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

+−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

| 成分名            | 該当商品名             |

+−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|シクロホスファミド       |エンドキサン(塩野義製薬)      |

+−−−−+−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|薬効分類|抗悪性腫瘍剤                         |

+−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|効能効果|抗腫瘍作用(詳細略)                     |

+−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+



(1)症例の紹介

 アロプリノールは昭和43年12月に承認されたキサンチンオキシダーゼ阻害作用

を有する高尿酸血症治療剤である。痛風、高尿酸血症を伴う高血圧症における高尿酸

血症の是正を効能とし、広く使用されている薬剤である。

 高尿酸血症に対しアロプリノール投与中の患者にシクロホスファミドを併用したと

ころ、白血球減少が発現したためアロプリノールの投与を中止し、G−CSFの投与

により回復したとの報告があったため、その症例の概要について紹介する(表1)。

なお、当該症例はシクロホスファミドの血中濃度等のモニターはされていない。



(2)文献の紹介

 これまでにアロプリノールとシクロホスファミドの相互作用について述べられた外

国文献が4報(文献1〜4)報告されている。この相互作用の発現機序については、

シクロホスファミドは肝ミクロソーム酵素によって代謝される薬剤であり、一方アロ

プリノールは肝ミクロソーム酵素を阻害することが報告されている(文献5)ことか

ら、アロプリノールによるシクロホスファミドの代謝阻害、又は腎排泄の競合による

と考えられている。報告されている文献の一部について紹介する(表2)。



(3)安全対策

 アロプリノール、シクロホスファミドの併用により、シクロホスファミドの作用が

増強し、重篤な血液障害が発現する可能性があるため、使用上の注意「相互作用」の

項に、併用する場合には定期的に血液検査を行い、十分に注意する旨記載し、注意を

喚起する。



<<使用上の注意(下線部追加改訂部分)>>

<アロプリノール>

相互作用

併用に注意すること

  シクロホスファミド[併用により骨髄抑制があらわれるとの報告があるので、併

  〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜

  用する場合には定期的に血液検査を行い、白血球減少等の副作用の発現に注意す

  〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜

  ること。]

  〜〜〜〜〜



<参考文献>

1)Yule, S.M., et al.:Br. J. Clin. Pharmacol., 41(1):13-19(1996)

2)Witten, J., et al.:Acta. Pharmacol. Toxicol., 46(5):392-394(1980)

3)Boston Collaborative Drug Surveillance Program:JAMA., 227(9):1036-1040

  (1974) 

4)Bagley, C.M.Jr., et al.:Cancer Res., 33:226-233(1973)

5)Vesell, E.G., et al.:N. Engl. J. Med., 283:1484-1488(1970)



表1 症例の概要

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|No.1                             企業報告|

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|患者 性          女                      |

|   年齢         24歳                    |

|   使用理由[合併症]  高尿酸血症、SLE[慢性腎不全、両側大腿骨頭壊|

|                死、門脈圧亢進症、食道静脈瘤、肝硬変]  |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|1日投与量・投与期間:アロプリノール200mg、99日間         |

|           シクロホスファミド50mg、11日間        |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|副作用−経過及び処置                           |

|高尿酸血症に対してアロプリノール投与中の患者にシクロホスファミドを11日間|

|併用した。                                |

|シクロホスファミドの投与中止5日目に、白血球減少が認められ、アロプリノール|

|の投与を中止した。                            |

|アロプリノール投与中止3日目よりG−CSFの投与を開始し、投与中止7日目回|

|復した。                                 |

|                                     |

|臨床検査値                                |

|−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−|

|                     白血球数(/立方ミリメートル) |

|−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−|

|     シクロホスファミド投与開始日       2400       |

|                発現日       1000       |

|                回復日       4500       |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|併用薬:フロセミド、アゾセミド、シメチジン、塩酸チアラミド、       |

|    プレドニゾロン、セフメタゾールナトリウム             |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+



表2 文献の概要

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|No.1                            参考文献1|

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|対象:小児癌患者38名(2ヵ月〜18歳)                 |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|投与量:アロプリノール 300mg/平方メートル/日           |

|    シクロホスファミド 370〜2490mg/平方メートル      |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|文献の概要:基礎疾患が非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、神経芽細|

|胞腫、横紋筋肉腫である小児癌患者を対象に試験を行った。シクロホスファミドは|

|一定速度で1時間かけて静脈内投与した。                  |

|3例で骨髄移植前にアロプリノールが併用されていた。これらの患者では、アロプ|

|リノールが投与されていない患者に比べ、シクロホスファミドの半減期が2倍以上|

|に延長した(p<0.001)。                      |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|No.2                            参考文献2|

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|対象:癌患者9名、健常人2名(35〜74歳)               |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|投与量:アロプリノール 200mgX3/日                |

|    シクロホスファミド 25mg+20μCi 14Cラベル化合物     |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|文献の概要:シクロホスファミドを14日間の間隔をおいて2回静脈内投与した。シ|

|クロホスファミドを投与していない14日間にアロプリノールを投与した。    |

|シクロホスファミドの半減期は変化しなかった(Wilcoxon検定:2α= |

|0.33)が、シクロホスファミドの代謝物濃度が著明に上昇した(2α=0.0|

|16)。                                 |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|No.3                            参考文献3|

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|対象:癌患者(白血病を除く)160名                   |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|投与量:不明                               |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+

|文献の概要:細胞毒性のある薬剤(シクロホスファミド、クロラムブシル、フルオ|

|ロウラシル、メルファラン等)を投与されている癌患者においてアロプリノール投|

|与と骨髄抑制について検討した。                      |

|シクロホスファミドを投与されていた58名のうち、アロプリノール併用群での骨|

|髄抑制発現率は15/26(57.7%)、非併用群では6/32(18.8%)|

|であった(p<0.001)。                       |

|シクロホスファミド以外の薬剤を投与されていた患者ではそれぞれ17.9%と |

|9.5%であり、有意な差はなかった。                   |

+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+