２．シサプリドとＱＴ延長 ＋−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜ 成分名 ｜ 該当商品名 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜シサプリド ｜アセナリン錠・細粒（ヤンセン協和） ｜ ｜ ｜リサモール錠・細粒（吉富製薬） ｜ ＋−−−−＋−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜薬効分類｜消化管運動賦活調整剤 ｜ ＋−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜効能効果｜下記疾患に伴う消化器症状（胸やけ、食欲不振、悪心・嘔吐、上腹部｜ ｜ ｜痛、腹部膨満感） ｜ ｜ ｜ 慢性胃炎、胃切除後症候群 ｜ ｜ ｜逆流性食道炎 ｜ ｜ ｜偽性腸閉塞（特発性） ｜ ＋−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ （１）症例の紹介 シサプリドは平成元年に承認された、慢性胃炎、胃切除後症候群に伴う消化器症状 （胸やけ、食欲不振、悪心・嘔吐、上腹部痛、腹部膨満感）、逆流性食道炎、偽性腸 閉塞（特発性）を効能とする薬剤である。アゾール系抗真菌剤、エリスロマイシン、 クラリスロマイシン併用での心血管系副作用（心室性不整脈、ＱＴ延長等）について は、既に使用上の注意の「慎重投与」と「相互作用」の項に記載し注意を喚起してい るが、今回、併用以外でＱＴ延長が２例報告された。 １例は塩酸イミプラミンとの併用例で、塩酸イミプラミンが関与すると考えられた が、本剤の関与も否定できない症例である。 他の１例は、ＱＴ延長発現日、疼痛の訴えのため、ジクロフェナクナトリウムの坐 薬を投与され、その後本剤服用。数時間後、胸苦、意識の低下、血圧低下が認められ た。胸苦時の心電図検査ではＱＴ延長が認められた。両剤中止後にＱＴは正常化して おり、本剤との関連は否定できないと考えられた。 ２例の概要について、表１に紹介する。 なお、アゾール系抗真菌剤との併用での心血管系副作用は現在までに国内で２例報 告されている。併用例での発現例２例の概要を表２に紹介する。 （２）文献の紹介 シサプリドの心血管系に対する作用を、ウサギのプルキンエ線維を用い、in vitro の実験で確認した報告が外国文献に掲載された１）。報告によると、摘出したウサギ のプルキンエ線維におけるシサプリドの電気生理学的作用を検討した結果、シサプリ ドは０．１〜１μＭの濃度範囲で、他のパラメーターに影響を与えることなく、濃度 依存的に活動電位持続時間（APD；action potential duration）を延長させ、早期後 脱分極（EAD；early afterdepolarization）を誘発し、高濃度ではその後に続くtrig- gered activity（EADが６回以上連続してみられた場合と定義）を誘発することが示さ れた。動物実験の結果を臨床観察に当てはめるには慎重を期す必要があるが、活動電 位持続時間の有意な延長等がみられたことから、本剤投与でＱＴ延長等の心血管系副 作用が起こる可能性が示唆された。 （３）安全対策 これまでアゾール系抗真菌剤、エリスロマイシン、クラリスロマイシン併用での心 血管系副作用については「慎重投与」「相互作用」の項に記載し、注意を喚起してき た。今回、動物実験で本剤がＱＴ延長を誘発する可能性が示唆され、国内で２例の併 用外で本剤との関連性が否定できないＱＴ延長が報告されている。そのため、より一 層注意を喚起するために、「副作用（その他の副作用）」の項に「ＱＴ延長」を、「 その他」の項に、「動物実験で、ＱＴ延長等の心血管系副作用が示唆されたとの報告 がある」を追記し、本剤の適正使用を促すための情報提供を行うよう指導した。 （４）報告のお願い 併用で心血管系副作用が発現することは既に知られているが、安全性確保の観点か ら、本剤投与で心血管系副作用が認められた症例について、副作用症例報告をお願い したい。 ＜＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞＞ ＜シサプリド＞ 副作用 その他の副作用 循環器：まれにＱＴ延長、立ちくらみがあらわれることがある。 〜〜〜〜〜 その他 動物実験で、ＱＴ延長等の心血管系副作用が示唆されたとの報告がある。 〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜 ＜参考文献＞ １）Puisieux, F. L., et al.：British Journal of Pharmacology,117:1377(1996) 表１ 症例の概要 ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜Ｎｏ．１ 企業報告｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜患者 性 女 ｜ ｜ 年齢 ５２歳 ｜ ｜ 使用理由 便秘症、ＮＵＤ（Non-ulcer dyspepsia） ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜１日投与量・投与期間：７．５ｍｇ、継続 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜副作用−経過及び処置 ｜ ｜ＱＴ延長 ｜ ｜本剤投与５ヵ月後、ＱＴ延長（４５０ｍｓｅｃ）がみられ、１週間後もＱＴ延長（｜ ｜４７０ｍｓｅｃ）がみられた。副作用発現１週間前に塩酸イミプラミンの投与を開｜ ｜始し、副作用発現後も本剤とともに投与を継続した。副作用発現２０日後のホルタ｜ ｜ー心電図上で不整脈や有意なＳＴ−Ｔ変化は認められなかった。副作用発現２３日｜ ｜後、本剤服用３時間後の本剤血中濃度を測定した結果２５ｎｇ／ｍＬであった。Ｑ｜ ｜Ｔ延長は発現から１ヵ月後に軽快した。 ｜ ｜（原疾患：うつ状態） ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜併用薬：塩酸イミプラミン、アルプラゾラム、マレイン酸セチプチリン、 ｜ ｜ エチゾラム ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜Ｎｏ．２ 企業報告｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜患者 性 女 ｜ ｜ 年齢 ８５歳 ｜ ｜ 使用理由 胃切除後逆流性食道炎 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜１日投与量・投与期間：７．５ｍｇ、７１日間 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜副作用−経過及び処置 ｜ ｜ＱＴ延長 ｜ ｜本剤投与４８日目、Ｋ低下（３．０ｍＥｑ／Ｌ）を認めた。３日間Ｋを静注補給、｜ ｜その後食事療法により正常化。本剤投与７１日目夕方、疼痛の訴えあり、ジクロフ｜ ｜ェナクナトリウムを投与。夕食後本剤服用。約４時間半後、腹部膨満感のためトイ｜ ｜レに行きベッドに戻ったが、胸苦を訴え、意識の低下があり血圧低下を来した（血｜ ｜圧６０／４０ｍｍＨｇ）。昇圧剤使用し、血管確保にて血圧は７０／５０、１０６｜ ｜／５８、１１６／５８ｍｍＨｇと回復した。胸苦時、心電図にてＱＴ延長（４７１｜ ｜ｍｓｅｃ）が認められたが、不整脈は認められなかった。同日本剤の投与中止。１｜ ｜２日後、心電図は正常となった。 ｜ ｜（原疾患：骨粗鬆症） ｜ ｜（既往歴：胃切除術、洞性不整脈） ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜併用薬：アンピロキシカム、カルシトリオール、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム、｜ ｜ ジクロフェナクナトリウム、消化性潰瘍剤 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ 表２ 症例の概要 ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜Ｎｏ．１ 企業報告｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜患者 性 女 ｜ ｜ 年齢 ６３歳 ｜ ｜ 使用理由［合併症］ 食欲不振［肺炎］ ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜１日投与量・投与期間：７．５ｍｇ、７８日間 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜副作用−経過及び処置 ｜ ｜心室性不整脈、ＱＴ延長、意識消失、torsades de pointes（フルコナゾールとの ｜ ｜併用） ｜ ｜急性骨髄性白血病に対し本剤投与５ヵ月前より化学療法施行、本剤投与４４日前に｜ ｜地固め療法施行。食欲不振、嘔気強く発現のため本剤投与開始。本剤投与５１日目｜ ｜、肺炎に対しフルコナゾール投与開始（３４日間）。本剤投与７２日目外泊（２日｜ ｜間）。その際嘔吐あり、帰院時低Ｋ血症（２．５ｍＥｑ／Ｌ）であった。夜、睡眠｜ ｜時全身硬直、意識レベルの低下、尿失禁あり。翌日、不整脈、夜、尿失禁あり。Ｑ｜ ｜Ｔc：６３１ｍｓｅｃ。その翌日も午後１時頃意識消失、尿失禁。午後10時頃尿失 ｜ ｜禁。午後１０時４〜５分にtorsades de pointes発現。低Ｋ血症に対する補充と、 ｜ ｜本剤、塩酸ミノサイクリン、硫酸ポリミキシンＢ、スルピリドの中止にて心室性不｜ ｜整脈は消失。８日後にフルコナゾール投与中止。その１週間後ＱＴc：４００ｍｓ ｜ ｜ｅｃ。回復。 ｜ ｜（原疾患：急性骨髄性白血病） ｜ ｜（既往歴：子宮筋腫〜２０年前） ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜併用薬：フルコナゾール、塩酸ミノサイクリン、硫酸ポリミキシンＢ、 ｜ ｜ スルピリド、パニペネム・ベタミプロン ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜Ｎｏ．２ 企業報告｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜患者 性 男 ｜ ｜ 年齢 ６４歳 ｜ ｜ 使用理由［合併症］ 慢性胃炎に伴う腹部膨満［細菌性肺炎］ ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜１日投与量・投与期間：７．５ｍｇ、１４日間 ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜副作用−経過及び処置 ｜ ｜心室性不整脈（イトラコナゾールとの併用） ｜ ｜本剤投与約５ヵ月前、多発性骨髄腫により腎機能の悪化。血漿交換、血液透析など｜ ｜の後、化学療法を３コース施行。深在性真菌症に対してアムホテリシンＢシロップ｜ ｜投与開始したが、効果不十分、悪心・嘔吐の悪化により中止。 ｜ ｜イトラコナゾール（消化管真菌症に対して）投与開始し、約１ヵ月半後、本剤投与｜ ｜開始。 ｜ ｜約半月後、午後５時頃ＶＴ（心室性頻脈）様の波形確認。ＶＰＣ（心室性期外収縮｜ ｜）頻発。自覚症状は、はっきりせず（意識低迷のため）。午後７時、１０％リドカ｜ ｜イン２ｍＬ／ｍｉｎ開始。ＶＰＣ頻発。翌日イトラコナゾール投与中止（腎機能悪｜ ｜化、肺炎出現のため）。その３日後、胸圧迫感の訴えあり。心拍数１０２〜１１０｜ ｜／ｍｉｎ、心電図でＩＩ誘導（*1）、ａＶＦ誘導(*2)の両部位でＳＴ波の上昇傾向｜ ｜が確認された。その後、症状消失。翌日、本剤投与中止。中止４日後、上記同症状｜ ｜出現するも、自然消失。更に４日後、キシロカイン減量。翌日ＶＰＣの出現回数減｜ ｜少（１〜２／２〜３ｍｉｎ）。副作用回復。２週間後リドカイン中止。それから約｜ ｜１ヵ月後、肺水腫を伴う細菌性肺炎で死亡。 ｜ ｜（原疾患：多発性骨髄腫） ｜ ｜（既往歴：腰椎椎間板ヘルニア、糖尿病） ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ ｜併用薬：イトラコナゾール、ファモチジン、テプレノン、硫酸ポリミキシンＢ、 ｜ ｜ センノシド、酸化マグネシウム、ピコスルファートナトリウム、 ｜ ｜ スルファメトキサゾール・トリメトプリム ｜ ＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋ （＊１）ＩＩ誘導：双極誘導で、左足−右手間の電位差を記録。 （＊２）ａＶＦ誘導：単極誘導で、横隔膜の方向から心臓の電気的中心に興奮が近づ いたり遠ざかっていくのを記録。
