２．インターフェロン－α、インターフェロン－βと糖尿病＋－－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜　成分名　　　　　　　　　　　　｜　該当商品名　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜インターフェロン－α　　　　　　｜スミフェロン（住友製薬）他　　　　　　｜｜インターフェロン－α－２ａ　　　｜キャンフェロンＡ（武田薬品工業）他　　｜｜インターフェロン－α－２ｂ　　　｜イントロンＡ（シェリング・プラウ）　　｜｜インターフェロン－β　　　　　　｜フエロン（東レ）他　　　　　　　　　　｜＋－－－－－＋－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜薬効分類等｜天然型インターフェロン、遺伝子組換え型インターフェロン　　　｜＋－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜効能効果｜（スミフェロンの場合）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　　　｜・腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病　｜｜　　　　　｜・ＨＢｅ抗原陽性でかつＤＮＡポリメラーゼ陽性のＢ型慢性活動性｜｜　　　　　｜　肝炎のウイルス血症の改善　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　　　｜・Ｃ型慢性活動性肝炎におけるウイルス血症の改善　　　　　　　｜＋－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋（１）症例の紹介　インターフェロン（ＩＮＦ）－α又はβの投与による糖尿病の発生機序はいまだ不明であるが、投与されている患者はもともとＣ型慢性活動性肝炎等によりインスリンの標的臓器である肝臓が障害されており、血糖のコントロールが不良又は不良となりやすい状態であると考えられる。　ＩＮＦの投与により糖尿病が増悪又は発症したとする重篤な症例が、これまで６１例報告されている。うち、糖尿病の増悪（血糖上昇を含む）は３６例、発症は２５例である。　糖尿病が発症したとして報告された症例の概要は次のとおりである。患者背景は男性１５例、女性１０例、年齢は２８～６８歳、原疾患はＣ型慢性活動性肝炎が２４例（Ｂ、Ｃ、アルコール混合型の１例を含む）、腎癌が１例であり、ＩＮＦ投与開始後１５日～１０ヵ月で糖尿病と診断されている。糖尿病が発症した症例２５例のうち、ＩＮＦ投与前から尿糖陽性、耐糖能障害など糖尿病の素因がみられていた症例が８例あり、ＩＮＦ投与前の問診、検査を適切に行うことによって発症の早期発見ができる場合があると思われる。これらの２５例については、血糖コントロールの後、特段の治療を必要としなくなったものが１０例、インスリン又は血糖降下剤による血糖コントロールを必要としているものが１５例であり、糖尿病性昏睡に至った症例も３例報告されている。　糖尿病は、血糖値、尿糖等の検査を定期的に行うことによってその発現を早期発見できるものである。したがって、糖尿病発現のおそれのある医薬品を投与する際にはこれらの検査を怠らず、早期発見、早期治療に努めることにより、昏睡等の重篤な症例を未然に防ぐことが可能となると考えられる。　報告された症例の一部を表２に紹介する。（２）安全対策　ＩＮＦ－α製剤については、本情報Ｎｏ．１１８（平成５年１月号）の間質性肺炎の記事の最後に血糖上昇について記載し、使用上の注意の改訂を行っている。その後、ＩＮＦ－β製剤についても、同様の改訂がなされ、また、ＩＮＦ－αの一部の製剤では糖尿病の発症又は増悪について記載し、注意喚起をしてきた。しかし、糖尿病が発症又は増悪した症例は重篤なものが多く、厳重な血糖コントロールを必要としている症例もあることから、これらの早期発見と適切な処置について、より一層の注意を喚起するため、下記の改訂を行った。＜＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞＞＜インターフェロン－α、インターフェロン－β＞一般的注意　糖尿病［インスリン依存型（ＩＤＤＭ）及びインスリン非依存型（ＮＩＤＤＭ）］　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　が増悪又は発症することがあり、昏睡に至ることがあるので、定期的に検査（血糖　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　値、尿糖等）を行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。自己免疫　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　現象によると思われる症状・徴候［甲状腺機能異常、肝炎、溶血性貧血、潰瘍性大　　　　　　　　　　　～～～～～　腸炎の悪化、関節リウマチの悪化、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）の増悪又　　　　　　　　　　　　　　　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　は発症等］があらわれることがあるので、自己免疫疾患の患者又はその素因のある　～～～　～　患者には慎重に投与すること。ただし、自己免疫性肝炎の患者には投与しないこと。慎重投与　糖尿病又はその既往歴、家族歴のある患者、耐糖能障害のある患者［糖尿病が増悪　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　又は発症しやすい］　～～～～～～～～～副作用（１）重大な副作用　糖尿病［インスリン依存型（ＩＤＤＭ）及びインスリン非依存型（ＮＩＤＤＭ）］　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　：定期的に検査（血糖値、尿糖等）を行い、異常が認められた場合には適切な処置　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　を行うこと。　～～～～～～　自己免疫現象：自己免疫現象によると思われる症状・徴候［甲状腺機能異常、肝炎、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　～～～～～　溶血性貧血、潰瘍性大腸炎の悪化、関節リウマチの悪化、インスリン依存型糖尿病　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　～～～～～～～～～～～～　（ＩＤＤＭ）の増悪又は発症等］があらわれることがある。　～～～～～～～～～～～～～　～＊スミフェロンの場合。ただし、下線部は各製剤共通。表２　症例の概要＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　男　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　５７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　Ｃ型慢性活動性肝炎（くも膜下出血の術後）　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：ＩＮＦ－α　６００万単位、１４日間（連日）　　　　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０日間（週３日）　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜４年前にくも膜下出血の手術時、血小板輸血を行った。その後肝障害が発現し、経｜｜過観察を行っていたが、肝生検にてＣ型慢性活動性肝炎と診断され、ＩＮＦ－αの｜｜投与を開始した。投与開始６０日目頃から口渇が発現し、その後傾眠、食欲不振、｜｜悪心・嘔吐もあらわれ、投与開始６５日目、糖尿病性昏睡が発現したため入院し、｜｜ＩＮＦ－αの投与を中止するとともにインスリンの投与を開始した。その後もイン｜｜スリンの投与を必要としたが、血糖は安定傾向となったため、約１１０日後にイン｜｜スリンの投与を中止した。ＨｂＡ1Cは７．１％であり、その後も経過観察を行って｜｜いる。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜（ＩＮＦ－αの投与前から血糖値が１７０mg／dlと高値であった。）　　　　　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜臨床検査値　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜｜　　　　　　　　　　　投与10　　昏睡　　　投与中止　　投与中止　　投与中止｜｜　　　　　　　　　　　日前　　　発現日　　３ヵ月後　　７ヵ月後　　19ヵ月後｜｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜｜空腹時血糖（mg/dl）　 170　　　 841　　　　146　　　　 130　　　　　－　｜｜ＨｂＡ1C（%）　　　　　－　　　　－　　　　6.4　　　　 6.6　　　　 7.1 　｜｜尿糖　　　　　　　　　　－　　　++++ 　　　　++　　　　　－　　　　　　　｜｜尿ケトン体　　　　　　　－　　　　+　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：なし　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　女　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　６２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　Ｃ型慢性活動性肝炎　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：ＩＮＦ－α－２ａ　３００万単位、８日間（週６日）　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５日間（週３日）　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜Ｃ型慢性活動性肝炎に対し、ＩＮＦ－α－２ａの投与を開始した。投与開始４～５｜｜日目に口渇が発現。投与開始８日目に血小板減少（ 3.9Ｘ10000／μl）を認めたた｜｜め投与中止。３日後、血小板数が回復（ 6.0Ｘ10000／μl）したため、ＩＮＦ－α｜｜－２ａの投与を再開（週３回）した。投与再開２２日目、尿糖強陽性（＋＋＋）を｜｜認め、更に投与再開６０日目、口渇、頻尿の症状が強くなり、血糖値は 307mg／dl｜｜を示し、糖尿病と診断された。その後インスリンによる血糖コントロールを行いつ｜｜つ本剤の投与を継続し、２５日後本剤の投与を終了した。その後はインスリンの投｜｜与により血糖は安定傾向となった。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜（糖尿病の既往歴はないが、ＩＮＦ－α－２ａの投与前の血糖値測定がなく、素因｜｜の有無は不明。）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜臨床検査値　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　血小板　　　　空腹時血糖　　　　尿酸　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ10000／μl）　（mg／dl）　　　　　　　　｜｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜｜投与４日前　　　　　　　　　　　　　6.3　　　　　　－　　　　　　　　　　｜｜投与８日目、投与中止日　　　　　　　3.9　　　　　　－　　　　　　　　　　｜｜投与11日目、投与再開日　　　　　　　6.0　　　　　　－　　　　　　　　　　｜｜投与再開22日目　　　　　　　　　　　－　　　　　　－　　　　　　＋＋＋　｜｜投与再開60日目　　　　　　　　　　　5.9　　　　　　307 　　　　　＋＋＋　｜｜インスリン投与開始時　　　　　　　　－　　　　　　312 　　　　　　　　　｜｜ＩＮＦ－α－２ａ投与終了時　　　　　－　　　　　　118　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：なし　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　男　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　５３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　Ｃ型慢性活動性肝炎　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：ＩＮＦ－β　６００万単位、４２日間（連日）　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜Ｃ型慢性活動性肝炎に対しＩＮＦ－βを４２日間連日投与した。投与終了約１００｜｜日後、全身倦怠感が発現し、空腹時血糖を測定したところ、 338mg／dlを示し、糖｜｜尿病と診断された。同日よりグリベンクラミドの投与を開始したが、約２０日間の｜｜治療によっても倦怠感と高血糖が持続するため、インスリンの投与に変更した。そ｜｜の約５０日後、血糖は安定傾向となった。　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜（ＩＮＦ－βの投与開始時の空腹時血糖は 126mg／dlであり、耐糖能障害があった｜｜可能性あり。）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜臨床検査値　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　空腹時血糖　　　　尿酸　　　　　　　　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　（mg／dl）　　　　　　　　　　　　　　　｜｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜｜投与約１ヵ月前　　　　　　　　　　　 94　　　　　　　－　　　　　　　　　｜｜投与開始日　　　　　　　　　　　　　126　　　　　　　－　　　　　　　　　｜｜投与15日目　　　　　　　　　　　　　134　　　　　　　－　　　　　　　　　｜｜投与終了約50日目　　　　　　　　　　106　　　　　　　－　　　　　　　　　｜｜副作用発現日　　　　　　　　　　　　338　　　　　　＋＋＋　　　　　　　　｜｜副作用発現14日日　　　　　　　　　　403　　　　　　＋＋＋　　　　　　　　｜｜副作用発現約70日日　　　　　　　　　107　　　　　　　－　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：なし　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋