１．アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤服用患者におけるＬＤＬアフェレー　　シス施行時のショック＋－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜成分名　　　　　　　　　　　　｜該当商品名　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜アラセプリル　　　　　　　　　｜セタプリル（大日本製薬）　　　　　　　　｜｜マレイン酸エナラプリル　　　　｜レニベ－ス（萬有製薬）　　　　　　　　　｜｜カプトプリル　　　　　　　　　｜カプトリル、同－Ｒ（三共）　　　　　　　｜｜シラザプリル　　　　　　　　　｜インヒベース（日本ロシュ）　　　　　　　｜｜塩酸デラプリル　　　　　　　　｜アデカット（武田薬品工業）　　　　　　　｜｜塩酸ベナゼプリル　　　　　　　｜チバセン（日本チバガイギー）　　　　　　　｜｜リシノプリル　　　　　　　　　｜ロンゲス（塩野義製薬）、ゼストリル（ゼネ｜｜　　　　　　　　　　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　カ）｜＋－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜薬効分類等：血圧降下剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜効能効果：（カプトプリル普通錠の場合）　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　　　本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、悪性高血圧　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋（１）高脂血症とＬＤＬアフェレーシス療法　高脂血症は、血清中の脂質成分（コレステロール、トリグセリド、リン脂質、遊離脂肪酸）のいずれかまたはそのうちの複数の濃度が高い状態である。ＷＨＯ分類によれば、血清中のカイロミクロンの増加する１型、ＬＤＬ（low density lipoprotein）が増加する２ａ、３ｂ型、ＩＤＬ（Intermediate density lipoprotein）の増加する３型、ＶＬＤＬ（very low density lipoprotein）が増加する４型、カイロミクロンとＶＬＤＬの増加する５型に分類される。治療は原則としては、生活指導や食事療法であるが、これらの療法で効果のみられない場合に、薬物療法が行われている。さらに、難治性家族性高脂血症等で薬物療法にも反応しない症例において、特殊な療法として、部分的回腸バイパス手術や門脈・下大静脈吻合術や血漿交換、プラズマフェレーシス等がある。プラズマフェレ－シスのなかでも体外循環で分離された血漿中のＬＤＬを選択的に除去するＬＤＬアフェレーシス（Ｌ－Ａ）療法は、血清中ＬＤＬの濃度が高い２ａ及び２ｂ型に有効であり、我が国をはじめ各国で行われている。　Ｌ－Ａ療法は、体外循環において血漿分離器により分離した血漿をデキストラン硫酸を固定したセルロースゲルを充填したカラムに通して、血漿中のＬＤＬを選択的に吸着させ、除去する治療法である。このＬＤＬ吸着器に使用されるカラムは、国内では、鐘淵化学工業（株）がリポソーバーＬＡ－１５、同ＬＡ－４０、同ＬＡ－Ｓという販売名で医療用具として認可を受け製造販売しており、難治性の家族性高コレステロール血症、巣状糸球体硬化症及び閉塞性動脈硬化症の適応を有している。（２）症例の紹介　最近、海外において、ＡＣＥ阻害剤服用中の患者がＬ－Ａ療法を受けた際に、潮紅、呼吸困難、血圧低下、徐脈等のアナフィラキシー様症状を発現したとする報告があり（文献１～３）、同様の症例について国内での調査を行ったところ、ＡＣＥ阻害剤服用患者のＬ－Ａ施行時にショックを発現したとする症例が１３例報告された。報告された症例の一部を表１に紹介するとともに、以下に患者背景等について示す。ａ．年齢　１９歳から７６歳までの広範囲にわたっているが、５０歳未満４例、５０歳代２例、６０歳代３例、７０歳代４例であった。ｂ．性別　男性１１例、女性２例であった。ｃ．原疾患及び合併症　Ｌ－Ａ施行の原因疾患としては家族性高コレステロール血症５例、巣状糸球体硬化症３例、閉塞性動脈硬化症５例であった。また、循環器系の疾患として、高血圧症８例、狭心症７例、心筋梗塞１例が認められた。その他の合併症としては、糖尿病が最も多く４例、慢性腎不全３例、ネフローゼ症候群２例、胃潰瘍２例、その他に脂肪肝、慢性肝炎、肝機能障害、高尿酸血症が各１例であった。ｄ．服用したＡＣＥ阻害剤の種類　マレイン酸エナラプリル５例、カプトプリル２例、リシノプリル２例、アラセプリル２例、シラザプリル２例であった。ｅ．副作用発現までのＬ－Ａ施行回数について　Ｌ－Ａを以前から施行していて、途中からＡＣＥ阻害剤の投与を開始した症例が６例、反対にＡＣＥ阻害剤を投与中の患者にＬ－Ａ療法を導入した症例が７例あったが、１例を除いた１２例は併用後、初回のＬ－Ａ施行時にショックを発現している。残る１例についてもＡＣＥ阻害剤を投与中にＬ－Ａを開始し、併用後２回目の治療時にショックを発現している。　なお、以前にＬ－Ａを継続していた症例では、ＡＣＥ阻害剤を併用する前は２～７９回（このほかに最高７年間の治療を行っている症例があり、その回数は不明）の治療を行っているが、特に異常は認められていない。ｆ．症状　報告された全例について、急激な血圧低下が認められている。収縮期血圧が５０～１００㎜Hgまで下がっており、６０㎜Hg以下になった症例が５症例あった。また、顔面又は全身の潮紅が５例に認められ、嘔気又は嘔吐をきたしたものも４例に認められている。また、腹痛、舌下や唇、手指のしびれ、熱感がそれぞれ３例ずつ認められた。意識喪失、胸部圧迫感、頻脈はそれぞれ２例に認められ、チアノーゼも１例に認められた。ｇ．転帰　いずれの症例も酸素吸入、昇圧剤、副腎皮質ホルモン剤の投与等により回復している。また、９例はショック発現後ＡＣＥ阻害剤の投与を中止し、その後のＬ－Ａで異常を認めていない。なお、ショック症状発現後Ｌ－Ａを続行し、治療を予定どおり終了している症例が８例ある。（３）安全対策　Ｌ－Ａ自体が血液を体外循環させて行う療法であることから、体内の循環血量不足による血圧低下がショック発現の要因である可能性も否定はできないが、今回報告された症例はいずれもＡＣＥ阻害剤投与中の患者にＬ－Ａを施行した際にショックを発現しており、その後ＡＣＥ阻害剤を中止し、Ｌ－Ａを継続して副作用の発現を認めていないことから、両者の併用によりショックが発現した可能性が強く疑われる。　また、カプトプリルの投与症例で、Ｌ－Ａ施行当日のみ薬剤の投与を中止することにより異常が認められなかったとする症例がある一方、リシノプリルの投与症例で、ショックが発現したためリシノプリルの投与を中止し３日後に再度Ｌ－Ａを施行しショックが再発した症例もある。これらの差異は薬剤によって血中濃度半減期に差があるため、とする説もある。　しかしながら、現在得られている情報からはＡＣＥ阻害剤服用患者におけるＬ－Ａ施行中のショック発現の機序については不明であるものの、両者の併用によりショックが発現するおそれがあるため、安全対策上Ｌ－Ａ療法を必要とする患者にはＡＣＥ阻害剤を投与すべきではないと判断される。また、Ｌ－Ａの対象患者は、高齢者が多く、糖尿病、腎障害等多くの合併症をもつ場合があるため、他の薬剤においても相互作用があらわれる可能性がある。したがって、Ｌ－Ａ施行の際には、患者の状態に注意し、ショックの発現に十分注意する必要がある。　ＡＣＥ阻害剤とＬＤＬ吸着器の「使用上の注意」に、両者の併用時にショックがあらわれることがあるのでＬ－Ａ療法を受けている患者にはＡＣＥ阻害剤を投与しない旨を記載することとした。　なお、ＡＣＥ阻害剤は、呼吸困難を伴う顔面等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることが以前から知られており、本情報Ｎｏ．８４（昭和６２年４月号）において情報提供を行い、報告のあった薬剤の「使用上の注意」の副作用の項に記載してきている。これらの症状の発現頻度はきわめて低いものと考えられるが、重篤な副作用症状であることから、今般、一般的注意の項にも記載を行い、より一層の注意を喚起することとした。（４）報告のお願い　ＡＣＥ阻害剤服用患者おけるＡＮ６９透析膜（ポリアクリロニトリル膜の一種）による血液透析施行時のアナフィラキシー様症状については、すでに本情報Ｎｏ．１１５（平成４年７月号）で海外における発現状況の情報提供を行った。国内ではまだＡＮ６９膜使用時の同様の報告はないものの、今回のＬ－Ａを含む体外循環療法におけるショック等の発現についての情報収集が重要と考えられる。同様の症例を経験した場合には報告をお願いしたい。＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞「アラセプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、塩酸デラプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル（リポソーバーについても同様に改訂）」一般的注意　アンジオテンシン変換酵素阻害剤服用中の患者はデキストラン硫酸セルロースを用　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～いたＬＤＬアフェレーシス施行中にショックを発現することがあるので、ＬＤＬアフ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～ェレーシスを受けている患者には投与しないこと。～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～表１　症例の概要＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　モニター報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　男　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　７６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　閉塞性動脈硬化症、高血圧症（慢性腎不全、不眠）｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：リシノプリル１０ｍｇ　約１ヵ月　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜ＬＤＬアフェレーシス治療開始４５分後に血圧低下（１３０／８０－＞７４／－　｜｜ｍｍＨｇ）したため、治療を中止した。リシノプリルを中止し、３日後に再度治療｜｜を行ったところ、血圧低下［１４６／７０－＞１２６／５０ｍｍＨｇ（３０分後）｜｜－＞測定不能（４０分後）］、意識レベル低下、便失禁となった。生理食塩水投与｜｜で回復した。。それ以降リシノプリル投与を継続し、ＬＤＬアフェレーシスの施行｜｜を中止した。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシン、フロセミド、　　　　　　　　　｜｜　　　　アルファカルシドール、ベラプロストナトリウム、塩酸リルマザボン　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　男　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　４８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　家族性高脂血症、高血圧症（慢性肝炎、腎障害、　｜｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　狭心症）｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：マレイン酸エナラプリル５ｍｇ　５日間　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜２０回のＬＤＬアフェレーシスを行い異常は認められていなかった。マレイン酸エ｜｜ナラプリル投与開始後２１回目のＬＤＬアフェレーシス治療を行ったところ、治療｜｜開始４０分後に嘔吐、血圧低下（６０／－ｍｍＨｇ）し、ショック状態となった。｜｜補液、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、カルニゲンの投与で回復した。その｜｜後、本剤の投与を中止し、ＬＤＬ－アフェレーシス治療を続けているが、異常は認｜｜められていない。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　男　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　６３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　難治性ネロフーゼ症候群を伴う高脂血症、　　　　｜｜　　　　　　　　　　　　　　慢性腎不全　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：カプトプリル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜ＬＤＬアフェレーシス治療２回目まで異常なし。カプトプリルの投与を開始し、３｜｜回目治療時、血圧低下（収縮期血圧１５０→６０ｍｍＨｇ）、胸部圧迫感、便意、｜｜顔がほてる等の症状が発現した。生理食塩水、人血清アルブミンの補液により回復｜｜した。その後、４、７、８回目のＬＤＬアフェレーシス治療当日朝のカプトプリル｜｜服用を休止して治療を行ったところ、異常はみられなかった。治療当日の朝もカプ｜｜トプリルを投与した５、６回目の治療では、軽い血圧低下、顔がほてるなどの症状｜｜が発現した。その後、ＬＤＬアフェレーシス施行当日朝のカプトプリル服用を中止｜｜して治療を行っているが、異常は認められていない。　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋＜参考文献＞１）Olbricht,C.J.,et al.:Lancet,340:908（1992）２）Kroon,A.A.,et al.:Lancet,340:1476（1992）３）Keller,C.,et al.:Lancet,341:60（1993）