５．［解説］　インターフェロン製剤の副作用　インターフェロンは当初腎癌等の悪性腫瘍に対する治療剤として認可されたが、とくに本年に入って、Ｃ型慢性活動性肝炎への使用が認められるようになり、使用症例が増加している。インターフェロンは多彩な生物活性を有することから副作用についてもすでに多くのものが知られており、発現頻度の高いものや重篤なものも少なくない。　インターフェロン製剤による治療を行う場合には、これらの副作用の内容やその対応についてあらかじめ十分理解したうえで、その治療対象とする疾患への効果を勘案しながら、投与中の経過を慎重に観察し、投与継続の可否を判断することが重要である。　インターフェロン（ＩＦＮ）製剤は腎癌や多発性骨髄腫などの悪性腫瘍に対する治療薬として当初承認され、その後、製剤により差異はあるもののＩＦＮαとβ製剤はＢ型およびＣ型慢性活動性肝炎の治療へも適応が拡大された。とくに、本年に入って、Ｃ型慢性活動性肝炎への使用が認められたことにより、対象症例が著しく増加している。　ＩＦＮは多彩な生物活性を有することから、副作用についてもこれまでに多くのものが知られている。ＩＦＮ製剤による治療を行う場合には副作用の内容やその対応についてあらかじめ理解しておくことが大切である。　ＩＦＮ製剤の副作用の内容や発現頻度はこれまでの報告をみるかぎりＩＦＮ製剤の種類、投与量や投与方法または対象症例などによってかなり異なっている。ここでは、これまで報告されたＩＦＮ製剤の副作用のうち、臨床において経験することの多い主な副作用とその対策について、Ｂ型およびＣ型慢性活動性肝炎５０例についての私自身の治療経験（自験例）を基にして解説する。 1.インフルエンザ様症状　インフルエンザ様症状はＩＦＮ本来の作用によるものと考えられており、ＩＦＮ製剤で一般的にみられる副作用である。　自験例では発熱は５０例全例でみられ、３７℃台に止まるものもあったが（約２０％）、大多数は３８℃以上であった。悪寒・戦慄を伴う例が約２０％にみられた。発熱は投与初期に高く、しだいに下降して投与１週間目頃にはほとんどの症例で３７℃ 台に落ち着いた。しかし、間隔をあけて投与すると、再度高熱を出すことがある。発熱は解熱剤でコントロール可能であり、解熱剤の予防的投与も有効である。全身倦怠感は約６０％にみられたが、投与を中止するほどの重篤な症例はなかった。関節痛、腰痛、筋肉痛などは約５０％に、頭重感や頭痛は約２０％でみられた。いずれも軽症で、多くは一過性であった。使用したＩＦＮ製剤はα、α－２ａ、βであったが、これらの症状の発現頻度に製剤による明らかな差はみられなかった。 2.消化器症状　消化器症状もＩＦＮ製剤で一般的にみられる副作用である。自験例では食欲不振は約５０％にみられ、程度は一般に軽いが、まれに悪心、嘔吐を伴い、強い食欲不振を訴えることがある。悪心は約１５％でみられ、ときに嘔吐を伴うことがあった。上腹部の不快感や痛みが約１５％に、一過性の下痢が少数例に発現した。消化器症状は全般的にみて軽症であるが嘔吐を伴い強い食欲不振が続く場合には投与中止を考慮する必要があるものと思われる。 3.血液障害　白血球減少と血小板減少はＩＦＮ製剤で高頻度にみられ、とくに注意を要する副作用である。これら血液障害が発現した症例ではＩＦＮ投与１～２週間頃までに最も低値となり、通常そのまま不変か、やや改善する。白血球、血小板がどの程度にまで達したならば投与を中止すべきかは効果との勘案も必要で個々の医師の専門的判断の必要があるが、自験例では白血球減少は５０例中約８０％にみられた。全例顆粒球の減少によるもので、約５０％の症例で顆粒球数が１０００以下まで減少した。５００以下まで減少した例が４例あり、このうち１例は投与を中止した。残り３例は一過性か、減量によりやや改善したので、投与を継続した。　血小板減少は約８５％に発現した。このうち５万／mm3 以下まで減少した例は５例で、３万／mm3 以下まで減少した２例は投与を中止した。治療開始前すでに血小板数が少ない症例ではとくに注意する必要がある。白血球減少や血小板減少はＩＦＮ製剤投与中止により回復した。これらの副作用発現頻度についても使用したＩＦＮ製剤間で明らかな差はみられなかった。ＩＦＮ製剤による血液障害としてはこの他に貧血や骨髄抑制などが報告されている。 4.腎機能障害　自験例でタンパク尿がＩＦＮα、β製剤ともに１例ずつみられた。タンパク尿に起因する低アルブミン血症はβ製剤に多いとされているが、α製剤でも長期投与においては注意が必要であると考えられた。このほかに、ＢＵＮやクレアチニンの上昇、製剤によっては腎不全等の腎障害の報告がある。低アルブミン血症や腎障害が進行する場合は投与を中止することが必要であると考える。 5.肝機能障害　自験例のうち、Ｃ型慢性活動性肝炎の１例で、ＩＦＮαー２ａ製剤投与中にいったん正常化した血清トランスアミナーゼ値が再上昇したため、投与を中止した例があった。この症例では抗核抗体などの自己抗体は陰性であったが、ＩＦＮ中和抗体が高力価で陽性であった。遺伝子組換え型のＩＦＮ製剤ではＩＦＮ中和抗体の出現率が高いと報告されており、投与中に肝機能が悪化した場合には、ＩＦＮ中和抗体の出現を考慮に入れる必要がある。最近、ＩＦＮα製剤投与中に自己免疫性肝炎が顕性化した症例の報告がみられる。現在自己免疫性肝炎はＩＦＮ製剤の適応から除外されているが、自己免疫性肝炎の診断基準を完全に満たさない症例に使用するような場合は、より慎重な経過観察が必要であると考えられる。肝障害の悪化がみられた場合にも投与を中止する必要がある。 6.皮膚・附属器障害　自験例では、発疹は約１０％と頻度は低かったが、発疹のため投与を中止した例がＩＦＮα製剤で２例みられた。脱毛はＩＦＮα製剤投与２～３ヵ月目頃から高頻度に発現した。しかし脱毛の程度には個人差があり、ほとんど目立たないものから、洗髪時に洗面器が真黒になるものまでさまざまであった。この他にそう痒感を訴える症例が少数例みられた。 7.精神・神経障害　ＩＦＮαおよびγ製剤で抑うつ、うつ状態の報告がある。ＩＦＮ製剤投与中に意欲の減退を訴える患者は少なくない。うつ状態等の発症はその素因を有する患者に多いとされており、治療開始前に十分な問診を行う必要がある。また、ＩＦＮα製剤で、痙攣、意識障害、知覚障害などが報告されている。これらの症状が発現した場合は投与を中止する必要があると思われる。なお、不眠やめまいなども頻度は高くないものの、ＩＦＮ製剤全般で共通してみられると報告されている。 8.循環器障害　ＩＦＮ製剤で心電図異常が報告されている。 9.内分泌障害　ＩＦＮα製剤投与中に甲状腺機能低下症および亢進症が発症したとの報告がある。いずれも投与前に自己免疫疾患の素因を有しており、ＩＦＮが関与した自己免疫異常により発症したことが疑われている。ＩＦＮ製剤投与中に、甲状腺機能異常が発現した場合には投与を中止することが必要である。 10.ショック　ＩＦＮ製剤はタンパク質製剤であることから、まれにショックを起こすことがありうる。 11.その他　欧米では、ＩＦＮα製剤投与中にＳＬＥ、慢性関節リウマチ、溶血性貧血、悪性貧血、乾癬などの発症または顕在化した症例の報告がある。ＩＦＮβとγ製剤での報告は少ないが、ＩＦＮβ製剤で溶血性貧血、ＩＦＮγ製剤でＳＬＥや乾癬の報告がある。その他に最近、小柴胡湯との併用による間質性肺炎、血糖上昇も報告されている。　また、ＩＦＮα製剤で薬物代謝を抑制する可能性があるとの報告がある。今後さらに検討すべき課題ではあるが、ＩＦＮ製剤投与中に他剤を併用する場合には、その効果の発現にも注意する必要があると考えられる。まとめ　当初、悪性腫瘍の治療薬として登場したＩＦＮαとβ製剤はＣ型慢性活動性肝炎の治療に頻繁に用いられるようになっている。ＩＦＮ製剤は現在唯一のＣ型慢性活動性肝炎の治療薬と考えられるが、その副作用は悪性腫瘍に対比した場合の良性疾患の治療薬としてみた場合には症状が重く、発現頻度も高いと考えられる。したがってＩＦＮをＢ型やＣ型慢性活動性肝炎に使用し重篤な副作用が発現した場合には、投与中止の時期を誤らないことが大切である。また、ＩＦＮは多彩な生物活性を有することから、未知の新たな副作用が発現する可能性もある。ＩＦＮ製剤により治療を行う際には、重篤な副作用を確実に把握するために投与中の経過を慎重に観察する必要がある。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（獨協医科大学助教授・松本和則）