２．イブプロフェンと無菌性髄膜炎＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜成分名　　　　　　　　　　　　　　　　｜該当商品名　　　　　　　　　　　　｜｜　　　　　イブプロフェン　　　　　　　｜ブルフェン（科研製薬）他　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜薬効分類等：非ステロイド性消炎鎮痛剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜効能効果　：（経口剤の場合）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　1）次の疾患ならびに症状の消炎・鎮痛：慢性関節リウマチ、関節痛および関節炎｜｜　　、神経痛および神経炎、背腰痛、頚腕症候群、上気道炎（咽頭炎、喉頭炎）、｜｜　　子宮付属器炎、月経困難症、紅斑（結節性紅斑、多形滲出性紅斑、遠心性環状｜｜　　紅斑）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　2）次の疾患の消炎・解熱：かぜ症候群、急性気管支炎、慢性気管支炎の急性増悪｜｜　　期　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　3）手術ならびに外傷後の消炎・鎮痛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋（１）症例の紹介　無菌性髄膜炎は、髄膜炎のうち髄液培養で細菌・真菌が検出されないものをいい、その多くはウイルスによって発症するウイルス性髄膜炎であるが、ウイルス以外の原因の一つに薬剤があげられる。　無菌性髄膜炎の発症は通常急性で、発熱、頭痛、嘔気、嘔吐、無気力などがあらわれ、項部硬直、ケルニッヒ（Kernig）徴候（仰臥位で大腿を躯幹に近づけると反射的に下肢が膝関節で屈折する現象）やブルジンスキ－（Brudzinski）徴候（下肢を伸展させた仰臥位の患者の頭を持ちあげると反射的に下肢が膝関節で屈折する現象）等の髄膜刺激症状が認められる。　イブプロフェン投与中または投与後に発症する無菌性髄膜炎については１９７８年にWidener らが全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者での報告を行って以来（文献１）、多くの報告がなされている。　我が国でも８例（表５及び文献２～４）が報告されているが、すべてＳＬＥおよび混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）患者である。最近、このような疾患を有さない患者での発症が海外で報告されている（文献５）。　報告されている症例の一部を紹介する（表５）。（２）安全対策　薬剤の関与が疑われる無菌性髄膜炎については、非ステロイド性消炎鎮痛剤では、イブプロフェンのほかにスリンダクで報告が多く、ジクロフェナクナトリウム等でも報告されている。また、その他にはサルファ剤、カルバマゼピン、人免疫グロブリンなどでも報告がある。　薬剤性の無菌性髄膜炎はほとんど薬剤の投与中止により速やかに回復をみているので、薬剤投与中に髄膜炎症状がみられた場合は、薬剤の関与を考慮し、て疑われる薬剤の投与を速やかに中止することが重要である。　イブプロフェンの「使用上の注意」には現在すでに「その他」の項にＳＬＥ等の患者で無菌性髄膜炎があらわれることが報告されている旨の記載を行っているが、今回、その他の患者も含め本剤での無菌性髄膜炎の発現について注意を喚起することとした。なお、ＳＬＥとともに報告の多いＭＣＴＤの患者についても慎重に投与するよう合わせて記載を整備することとした。《使用上の注意（下線部追加改訂部分）》＜イブプロフェン＞３．慎重投与　（１０）ＭＣＴＤ（混合性結合組織病）の患者　　　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～４．副作用　（８）精神神経系　　　１）まれに無菌性髄膜炎（項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混　　　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　　　　濁等の症状）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止　　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　　　　し適切な処置を行うこと。特にＳＬＥ又はＭＣＴＤの患者に発現しやすい。　　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　　　２）ときに、頭痛、眠気、めまい、不眠、抑うつ等があらわれることがある。　　　～～表５　症例の概要＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　男　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　４７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由　　感冒様症状　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜投与量・投与期間：２００ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過および処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜ＭＣＴＤ患者の感冒様症状に本剤、塩酸ブロムヘキシン等を投与したところ、服用｜｜後３０～６０分に発熱、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、意識障害が発現した。翌日も発｜｜熱（３９～４０゜Ｃ）が持続し、半昏睡となる。その翌日入院したが、下痢は持続｜｜し、嘔吐があった。髄液検査の結果無菌性髄膜炎と診断された。副腎皮質ホルモン｜｜剤投与等により１２日後に回復した。（検査値、髄液所見表６）　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：車前草エキスのアルコール抽出成分　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　女　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　２９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由　　上気道炎　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜投与量・投与期間：１００ｍｇ２回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過および処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜ＭＣＴＤでシェーグレン症候群を合併した患者の上気道炎に対し本剤を投与したと｜｜ころ、２度目の服用後、後頚部痛、悪心、嘔吐が発現し、翌日せん妄状態となり入｜｜院した。入院時、意味不明の発語がみられ、応答不能で体動が著しく神経学的所見｜｜はとれなかった。翌日項部硬直がみられ、腰椎穿刺で無菌性髄膜炎の所見が認めら｜｜れた。副腎皮質ホルモン剤投与により４日後に回復した。　　　　　　　　　　　｜｜（検査値、髄液所見表７）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：ジョサマイシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文献２　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　女　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　４３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由　　帯状疱疹に伴う神経痛　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜投与量・投与期間：１日６００ｍｇ３日間　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過および処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜ＳＬＥで治療中に帯状疱疹を合併した患者に対し、イブプロフェンを投与したとこ｜｜ろ３日目に３９．７゜Ｃの発熱と意識障害が発現したため入院した。入院時体温　｜｜４０．１゜Ｃ、脈拍１２６／分、頚部硬直、ケルニッヒ徴候等の髄膜刺激徴候が認｜｜められた。髄液所見では、細胞数増加、総タンパク値上昇が認められたが、一般細｜｜菌、真菌等陰性であった。本剤投与中止と副腎皮質ホルモン剤投与により、３日後｜｜に回復した。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：メコバラミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋表６　症例１の検査値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　　　　　　　　　　　　投与前　　　投与中止後２日　　投与中止後１１日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　血　　　　　沈　　　　　　28　　　　　　　34 －－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　｜　初　　圧　　　　　　　　　　　　　 200　　　　　　　　110 　　　＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　｜　細　　胞　　　　　　　　　　　　　632/3 　　　　　　　3/3 　髄　＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　｜　タンパク　　　　　　　　　　　　　 238 　　　　　　　　55 　　　＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　｜　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　67 　　　　　　　　47 　液　＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　｜　Pandy反応　　　　　　　　　　　　　4+ 　　　　　　　　++ 　　　＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　｜　Nonne-Apelt反応　　　　　　　　　　++ 　　　　　　　　+ －－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　　ＣＰＫ　　　　　　　正常　　　　　　1350 　　　　　　　　87 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　アミラーゼ　　　　　　　正常　　　　　　 241　　　　　　　　266 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　　ＷＢＣ　　　　　　　6800　　　　　 11000 　　　　　　　4100 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　そ　　の　　他　　　　　　　　　変　　化　　な　　し－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表７　症例２の検査値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　　　　　　　　　投与前　投与中止後２日　投与中止後４日　投与中止後１０日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＷＢＣ　　　　　　　5200　　　　6400　　　　　　7300　　　　　　6900 ＣＲＰ　　　　　　6＋以上　　　　4＋　　　　　　＋＋　　　　　　－血沈　　　　　　　　　25　　　　　37　　　　　　　38　　　　　　　55 ＧＯＴ　　　　　　　 240　　　　 143　　　　　　　84　　　　　　　41 ＧＰＴ　　　　　　　 119　　　　　93　　　　　　　82　　　　　　　82 ＣＰＫ　　　　　　　 167　　　　 538　　　　　　　92　　　　　　　36 ＬＤＨ　　　　　　　1568　　　　1049　　　　　　 696　　　　　　 460 抗核抗体　　　　　　　　　　　　640X 抗ＲＮＰ抗体　　　　　　　　　　 64X 抗Ｓｍ抗体　　　　　　　　　　　－　＜－原報確認＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝髄液所見　　　　　　　　　投与中止後２日　投与中止後３日　投与中止後９日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－　細胞　　　　　　　　　　　　1112/3　　　　　 634/3　　　　　　15/3 　（Ｍ：Ｐ）　　　　　　　　　（77:33）　　　　（86:14）　　　　　（99:1）　タンパク　　　　　　　　　　　 126　　　　　　　76　　　　　　　47 　　糖　　　　　　　　　　　　　　28　　　　　　　52　　　　　　　51 　クロール　　　　　　　　　　　 113　　　　　　　　　　　　　　 123 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－文献：1）Widener,H.L.,Littman,B.H.:JAMA,239:1062（1978）　　　2）今井史彦他：月刊地域医学,3:380（1989）　　　3）夏田洋幹他：日本臨床免疫学会総会（1991）　　　4）川合真一他：診断と治療,70,2441（1982）　　　5）Chez,M.,et al.：Neurology,39:1578（1989）