３．［解説］　心不全の治療　　心不全は各種心疾患の終末像としてあらわれてくるだけに治療がむずかしい。心不全に用いられる薬としては、強心薬、利尿薬、血管拡張薬がある。また、重症の不整脈が併発している症例もあり、抗不整脈薬をどう用いるかが問題となる。　１．強心薬　心不全は心臓の収縮性の低下によって生じてくる。これに対して臨床医は相反する二つの面より考えなくてはならない。一つは、弱った心臓に回復の機会を与えるためできるだけ刺激を与えたくないということ。もう一つは、患者の生命、活動性を維持するため心臓の収縮性を強めなくてはならないということ、つまり、急性心不全では血圧、心拍出量を増加させないと個体の生命が失われたり、植物人間になる可能性があり、慢性心不全では運動できる範囲が狭くなり生活が制限されてしまうので、これを防止することが重要になってくるのである。　強心薬は後者の観点から心不全の治療にとって不可欠な薬剤であるが、心臓の安静と個体の活動性の維持という相矛盾した内容をどう調節していくかが問題で、この点について多くの議論がなされている。　 1.1.急性心不全に対する強心薬　まず、急性心不全についてみてみると、一つの方向が出されてきている。以前は、目前の生命の維持にすべての関心が払われ、血圧が上がり、心拍出量を増加できれば唯旗と考えられていた。このため、血圧上昇力の強いノルアドレナリンや心拍出量増加作用の強いイソプロテレノールなどが高い評価を得ていた。しかし、退院までもっていくという点でみると疑問が出されてきた。つまり、ノルアドレナリンは末梢動脈を強く収縮することによって血圧を上昇させるが、これは弱った心臓にとっては、血液を駆出するときに強い抵抗にあうことになり、その結果心臓はさらに弱ってしまう。また、イソプロテレノールは心筋を刺激して酸素消費量を増加させ、これも心臓を弱める方向へと働く。この反省から、作用の弱い薬剤の開発が進められた。ドパミン、ドブタミンがそれである。この両者も心臓を刺激するという点では前２者と同じであるが、できるだけ少量を短期間用いることにより予後がよくなった。短期間ですますという方針は、“down regulation”の問題とも関係している。down regulationとは、カテコールアミンで心臓のβ受容体を刺激していると、だんだん反応が悪くなり、同じ効果をだすのに多くのカテコールアミンを用いなくてはならない現象である。　 1.2.慢性心不全に対する強心薬　慢性心不全にも強心薬が用いられる。古くから用いられているのがジギタリスである。古い薬なので、臨床試験成績が少なく、強心作用について疑問視する臨床医もあり、心房動脈の頻脈を抑えているのにすぎないとの意見もあった。また、ジギタリス中毒による重症不整脈で死亡する例もあり、家庭医では用いにくい薬剤との印象が今でも強い。しかし、後述するようにジギタリスの効果を見直す必要があると思われる。　新しい慢性心不全治療薬の開発が最近多くなされている。開発の主流となっているのが、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害薬である。カテコールアミンでβ 受容体を刺激すると細胞内にｃＡＭＰができ、これがタンパクのリン酸化を介して心筋の収縮性を強める。このｃＡＭＰを分解するのがＰＤＥ３で、この酵素活性を抑えることにより、心臓の収縮性を強めるのがＰＤＥ３阻害薬である。最初に開発されたのがamrinoneであるが、血小板減少を生じるので、より強心作用の強いmilrinoneの開発が進められてきた。milrinoneは患者の活動能力を上げ、生活の範囲をひろげるという運動耐容能の向上を長期間にわたってもたらすことが実証され、その唯旗性が認められたが、予後についてはジギタリスに勝てず、その後、プラセボと行った比較試験でもよい結果が出ずに、結局開発が中止された（文献１）。milrinoneは、不整脈のある例に用いると悪くすることがあるので不整脈のあまりない例に限定して用いたらよい成績であったかもしれない。筆者としては開発中止の決定が早すぎた感をもっているが、このことは他のＰＤＥ３阻害薬の開発を進めている研究グループにかなりの影響を与えている。　このmilrinoneの開発断念にみられるように慢性心不全に対する強心薬については二つの点で唯旗性が認められないと薬として存在できない時代となってきている。一つは、患者の活動能力を上げ生活の範囲を広げること、もう一つは予後をのばすことである。このため、強心薬の治験のなかで運動耐容能が向上することを証明しなくてはならないようになってきたし、また、効果が長期間持続することが大切で、治験期間も長くなってきている。また、予後に対する効果の評価には長い治験期間が必要で、ＮＹＨＡ３・４度の症例を中心に行わなくてはならずたいへんな検討である。　日本で開発され、すでに市販されているデノパミンは、β1 受容体をかなり選択的に刺激する。当初心配された耐性、down regulationは証明されず唯旗性が認められた。ただ、運動耐容能をのばすことは実証されたが、予後をのばすことは証明されていないので、正式の評価はこれからだと思う。不整脈を悪化する作用は心配されるが、用いている印象としては、よい結果が期待される。　同じく日本で開発されたものにベスナリノンがある。これはＰＤＥ３阻害作用とＫチャンネルに対する作用を有する。この両方の作用の組み合わせによるものか不整脈の発現はかえって少なくなり、心事故（心不全の発症、入院など）の発生率も少ない。予後を改善する可能性がジョーンズ・ホプキンス大学の臨床試験で示されており（文献２）、強心薬としてはよい薬剤であるが、無顆粒球症を生じるため、この副作用にも勝る有用性を証明しなくてはならない。米国では現在毎週顆粒球を測定しながらの２６週間の二重盲検試験が進んでおり、有用性の検討が行われている。　このほか、ＰＤＥ３阻害作用とCa感受性を上げる作用を有するpimobendanが有望な薬剤として現在治験段階にある。また、これら新しい薬剤のほか、前出のジギタリスを見直してみる時期にきていると思う。ジゴキシンは運動耐容能をのばす程度はmil- rinoneと同じで、しかも予後はmilrinoneより良いことが実証されている（文献１）。　２．利尿薬、血管拡張薬　利尿薬はうっ血をとる目的で使われ、唯旗なことは明らかである。これにより患者の苦痛を減らし、症例によっては運動耐容能が向上するが、予後に関しては明らかなデータはない。　一方、血管拡張薬、なかでもアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）の唯旗性はデータで明らかになってきている。心不全になると各種代償機転が作動し生体の機能を支えているが、この機転がオーバーシュートすると運動耐容能が下がってしまう。つまり、心拍出量が低下すると、これに反応してカテコールアミン、レニン、アンジオテンシン、アルドステロンなどが作動して末梢血管を収縮させるが、これにより運動時の骨格筋への血流が低下し運動耐容能が下がり、また、末梢血管抵抗が上昇するので弱った心臓にとっては負担となる。ＡＣＥ阻害薬はアンジオテンシン変換酵素の活性を阻害することで末梢血管抵抗を下げ、心臓への負担を減らしながら、同時に運動耐容能を上げるものと考えられる。同じ運動耐容能を上げるにしても、強心薬とは心臓への負荷が異なる。このようなことから、ＮＹＨＡ４度の症例にエナラプリルを用いたところ、予後を有意にのばすことが認められた（文献３）。慢性心不全に対して用いた薬のなかで、予後を最もよくのばすのは現在のところエナラプリルである。　３．心不全治療薬の不整脈への影響と抗不整脈薬　心不全の予後を決定している因子には、心臓の収縮性の低下の程度のほかに重症心室性不整脈の存在がある。心室性不整脈に対して各薬剤がどう作用するかは心不全患者の予後にとって大きな問題である。β受容体刺激剤、ＰＤＥ３阻害薬、ジギタリスといった強心薬は不整脈を悪化させる作用がある。心不全の大多数の症例に関してはこの催不整脈作用はあまり問題とはならないが、少数ではあるが重症心不全のうえ心室性不整脈がでやすい症例があり、このような例に強心薬を用いると不整脈を悪化させ、死亡に至らせてしまう。強心薬の多くが予後をのばさない一因もここにある。ジョーンズ・ホプキンス大学で臨床試験が行われたベスナリノンのみが不整脈を減らしており、これが予後への好結果につながった可能性がある。現在一般的な治療法でないので記述を省略したβ遮断薬療法も、β受容体のup regulationによると考えられる収縮性の回復と同時に、不整脈を抑える作用が注目される。不整脈を抑える作用は、使用後まもなく出現し少量のβ遮断薬で効くので、β受容体のup regulationでは説明がつかないと筆者は考えている。　不整脈、なかでも重症心室性不整脈が出ていると抗不整脈薬を用いたくなるのは臨床医としては当然の考え方である。しかし、心不全患者に抗不整脈薬を用いるのは二つの点で問題となる。一つは抗不整脈薬に心臓の収縮性を抑える作用があることである。急性心筋梗塞に用いられているリドカイン、メキシレチンは抑制作用が比較的弱く、プロカインアミドも抑制作用は弱いほうで血管拡張作用が主体である。これに対してジソピラミドや最近開発されたその他の抗不整脈薬は、心臓の収縮力の抑制作用がかなり強く、心不全を悪化させる危険性がある。もう一つの問題は抗不整脈薬のもつ催不整脈作用である。抗不整脈薬を用いると不整脈が悪化し、このため死亡に至る例がある。抗不整脈薬を用いて不整脈患者の予後をのばしたとの報告はなく、むしろこれに対して陳旧性心筋梗塞にフレカイニドなどを用いて予後を悪くしたとの報告がでて注目されている（文献４）。予後を悪くした理由は明確にはされていないが、心筋梗塞後の症例に用いられており、心機能の低下例も含まれていると考えられる。これらの問題をふまえて心不全患者の不整脈には今後どう対処すべきかを考えなくてはならなくなっている。　＜参考文献＞１）DiBianco,R.,et al.：N.Engl.J.Med.,320:677（1989）２）Arthur,M.,et al.：Am.J.Cardiol.,68:1203（1991）３）The CONSENSUS　Trial Study Group：N.Engl.J.Med.,316:429（1987）４）The Cardiac Arrhythmic Suppression Trial（CAST） Investigators：　　N.Engl.J.Med.,321:406（1989）　　　　　　　　　　　　　　（東京女子医科大学循環器内科教授　木全　心一）