２．エポエチンと高血圧性脳症
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜成分名 ｜該当商品名 ｜
｜ エポエチンアルファ ｜エスポー注射液1500､3000（キリン） ｜
｜ エポエチンベータ ｜エポジン注1500､3000（中外） ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜薬効分類等：ヒトエリスロポエチン製剤 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜効能効果 ：透析施行中の腎性貧血 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
（１）症例の紹介
エポエチンアルファ、エポエチンベータはいずれも透析施行中の腎性貧血に対し、
貧血およびそれに伴う諸症状を改善する薬剤として平成２年（１９９０年）１月に承
認された遺伝子組換え型のヒトエリスロポエチン製剤である。エリスロポエチンは腎
臓で産生され、赤血球前駆細胞に働き赤血球への分化と増殖を促進する作用をもつ造
血因子である。
本剤の投与中に頭痛、嘔吐、意識障害、全身痙攣、昏睡等を示す高血圧性脳症を発
現したとする症例が現在までに７例報告され、うち４例は脳出血に至っている。また
このほかに２例が学会報告されている。報告された症例の薬剤投与量・期間、発現症
状、症状発現時までの血圧・ヘマトクリット値の推移等は表２、３のとおりである。
９症例のうち、症状発現時の血圧が判明している６例ではいずれも収縮期血圧が２００
以上であった。本剤投与中のヘマトクリット値の推移の詳細が明らかでない症例もあ
るが、症状発現時またはその２〜４日前のヘマトクリット値が得られている７例では、
１例が３０％を超えているほかはいずれも治療目標域内にあった。しかし、２〜３ヵ
月の間にヘマトクリット値が急激に上昇している症例があった。また、投与中止後に
ヘマトクリット値が上昇し発現した症例もあった。性別は男２例、女７例、年齢は４１
〜７８歳で、９例中７例は高血圧症を合併していた。
報告された症例の一部を紹介する（表４）。
（２）安全対策
報告された症例は本剤の効果によって循環血液量が増加し、結果的に量依存性に血
圧上昇をきたした可能性が強い。また、これらの血圧上昇には末梢血管抵抗の増加や
血液粘度の上昇も影響したと考えられる。
腎性貧血の患者は長期間ヘマトクリット値が低値の状態に適応しているため、ヘマ
トクリット値の急激な変動が与える影響は予測しがたい。本剤投与にあたっては、ヘ
マトクリット値の急な上昇を避け、計画的に慎重に投与するように注意すべきである。
また、ときに投与中止後もヘマトクリット値が上昇することがあるので、本剤の投与
中止後も血圧、ヘマトクリット値などの変化に十分注意する必要がある。
このため「使用上の注意」に必要な改訂を行うこととした。
＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞
１．一般的注意
（５）本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわ
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
れることがあるので、血圧、ヘマトクリット値等の推移に十分注意しながら投
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
与すること。特にヘマトクリット値は徐々に上昇させるよう注意すること。
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
また、投与中止後もヘマトクリット値が上昇する場合があるので、観察を十分
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
行うこと。血圧上昇を認めた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
行うこと。
〜〜〜〜
４．副作用
（２）高血圧性脳症：急激な血圧上昇により、頭痛、意識障害、痙攣等を示す高血
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
圧性脳症があらわれ、脳出血に至る場合があるので、血圧、ヘマトクリット値
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
等の推移に十分注意しながら投与すること。
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
表４−１ 症例の概要
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜症例 Ｎｏ．１ 企業報告｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜患者 性 女 ｜
｜ 年齢 ６９ ｜
｜ 使用理由 腎性貧血 ｜
｜ 合併症 高血圧症 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜１日投与量・投与期間：3000IU（週３回）約70日→3000IU（週２回）約１ヵ月 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜副作用−経過および処置 ｜
｜腎性貧血のため３ヵ月半前より本剤の投与を3000IU（週３回）で開始し、貧血の｜
｜改善が認められていたが、意識不明で倒れているところを発見され入院した。入｜
｜院時、大声で呼ぶと反応はあったが、意識は混濁し、左下肢痙攣が認められ、高｜
｜血圧性脳症と診断された。収縮期血圧は 260mmHg 、頭部ＣＴでは 出血部位およ｜
｜び梗塞によるＬＤＡ等は認められなかった。ニフェジピンの舌下投与、瀉血 ｜
｜（200ml）、ジアゼパム、塩酸ジルチアゼムの点滴等の処置でその日のうちに意識｜
｜レベルは改善された。その後、３週間ほど本剤の投与を中止していたが、再び貧｜
｜血が悪化したため1500IU（週３回）に減量し投与を再開したが以後再発はしてい｜
｜ない。 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜併用薬：マレイン酸エナラプリル、ニフェジピン、アルファカルシドール、 ｜
｜ コンドロイチン硫酸鉄、フマル酸第一鉄、メチルドパ、ニルバジピン、｜
｜ ウラピジル ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜検査値 ｜
｜ 検査項目 ｜
｜ ヘマト ヘモグ 赤血球 血圧 ｜
｜ クリット ロビン ｜
｜検査日* （%） （g/dl） （X10000/mm3） （mmHg） ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜ 1日 17.8 5.5 205 − ｜
｜ 15日 18.1 5.7 205 170/100 ｜
｜3000IU（3/W）投与中 31日 20.5 6.1 227 − ｜
｜ 45日 24.6 7.8 269 − ｜
｜ 59日 28.7 9.3 313 230-240/90-100 ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜ 73日 27.7 8.9 310 − ｜
｜3000IU（2/W）投与中 87日 33.6 10.9 380 170-240/90-100 ｜
｜ 101日 27.2 8.2 320 − ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜ 症状発現日→4日 − − − 260/ ｜
｜投与中止後 10日 22.0 7.5 265 180/108 ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜ 1日 17.4 5.9 209 − ｜
｜1500IU（3/W）投与中 15日 17.7 5.9 207 180-200/90-100 ｜
｜ 43日 16.2 5.5 186 180-200/90-100 ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜*検査日の日数は投与中の減量および一時休薬にかかわらず初回投与日からの ｜
｜ 通算日数で示す。 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
表４−２ 症例の概要
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜症例 Ｎｏ．２ 企業報告｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜患者 性 男 ｜
｜ 年齢 ５６ ｜
｜ 使用理由 腎性貧血 ｜
｜ 合併症 高血圧症、糖尿病 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜１日投与量・投与期間：3000IU（週３回）約３ヵ月→７日間中止→ ｜
｜ 1500IU（週３回）約20日 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜副作用−経過および処置 ｜
｜糖尿病性腎症にて腎不全に陥り、透析を導入した。水分コントロールが悪く、血｜
｜圧は200mmHgを超えることがしばしばあった。ヘマトクリット値15.7%の腎性貧血｜
｜に対し本剤の投与を3000IU（週３回）で開始したところ、２ヵ月後ヘマトクリッ｜
｜ト値は25%に達した。投与開始３ヵ月後、下痢が続き、体重が減少したため、投 ｜
｜与量を減量したが、ヘマトクリット値は一時的に28〜30%へ上昇し、血圧は透析 ｜
｜析除水しても下降せずコントロール不能になった。さらに２週間後、血圧は230 ｜
｜〜250mmHgとなり、急にもの忘れがひどくなり、失見当識を認め、頭痛、嘔気を ｜
｜訴え、高血圧性脳症と診断された。脳ＣＴにより右被殻内に小出血が認められた｜
｜。瀉血によりヘマトクリット値は20%まで下降、血圧も低下した。６日後、脳出 ｜
｜血巣は消失し、ヘマトクリット値は20〜22%に維持された。その後1500IU（週３ ｜
｜回）に減量して投与することで、ヘマトクリット値は21〜22%、血圧は降圧剤の ｜
｜投与により150〜180mmHgにコントロールされている。 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜併用薬：マレイン酸エナラプリル、ニフェジピン、カルシトリオール、エルカト｜
｜ ニン、アルプロスタジル、生合成ヒトインスリン、ジピリダモール、 ｜
｜ トラネキサム酸、フィトナジオン、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウ｜
｜ ム、酢酸トコフェノール、沈降炭酸カルシウム ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜検査値 ｜
｜ 検査項目 ｜
｜ ヘマト ヘモグ 赤血球 血圧 体重 ｜
｜ クリット ロビン ｜
｜検査日* （%） （g/dl） （X10000/mm3） （mmHg） ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜投与前 15.7 5.0 143 160/80 64.1 ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜3000IU（3/W）投与中 − − − − − ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜1500IU（3/W）投与中 96日 31.1 9.4 277 185/80 61.0 ｜
｜ 110日 27.0 − − 210/94 60.9 ｜
｜症状発現時期→−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜ 3日 25.0 8.0 247 170/90 60.3 ｜
｜投与中止後 6日 23.0 − − 160/80 58.5 ｜
｜ 7日 20.5 − − 160/70 57.8 ｜
｜ 12日 19.0 − − 180/70 57.5 ｜
｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
｜*検査日の日数は投与中の減量および一時休薬にかかわらず初回投与日からの ｜
｜ 通算日数で示す。 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
表２ 高血圧性脳症症例一覧（企業報告）
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
No 性 原疾患 投与量・投与期間 副作用の症状
（年齢） （合併症）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
血圧（mmHg）およびヘマトクリット値（%）の推移*
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
１ 女 慢性腎不全 3000IUX2回/週 約2ヵ月間 痙攣、意識障害
（78） （糖尿病胸膜炎） （高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 15日 51日 63日 ｜ 中止3日目
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
血圧（mmHg） ｜140/60｜ 130/70 130/70 150/60 ｜ -
ヘマトクリ ｜ 20.5 ｜ 23.3 27.1 28.0 ｜ -
ット値 （%）｜ 20.5 ｜ 23.3 27.1 28.0 ｜ -
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
２ 女 慢性腎不全 3000IUX3回/週 約70日間→ 痙攣、意識混濁
（69） （高血圧） 3000IUX2回/週 約1ヵ月間 （高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 1日 59日 87日 101日 ｜ 中止4日目
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
血圧（mmHg） ｜ − ｜ − 230-240 170-240 − ｜ 260/-
｜ ｜ /90-100 /90-100 ｜
ヘマトクリ ｜ − ｜ 17.8 28.7 33.6 27.2 ｜ −
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
３ 男 糖尿病性腎症 3000IUX3回/週 約3ヵ月間→ 頭痛、嘔気、失見
（56） （高血圧、糖尿病 7日間中止→ 当識、脳出血巣あり
性網膜症） 1500IUX3回/週 約20日間 （高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 96日 110日 ｜投与中112日目
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
血圧（mmHg） ｜160/80｜ 185/80 210/94 ｜ −
ヘマトクリ ｜ 15.7 ｜ 31.1 27.0 ｜ −
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
４ 女 膜性増殖性糸球体 3000IUX3回/週 約3ヵ月間→ 痙攣、意識障害、
（45） 腎炎（高血圧、紅 3000IUX1回/週 約10日間 深昏睡、瞳孔散大、
皮症、シェーグレン症 四肢麻痺、脳出血巣
候群） あり
（高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ ｜投与中100日目
｜ ｜ ｜
血圧（mmHg） ｜ − ｜ ｜ 270/118
ヘマトクリ ｜20前後｜ ｜ 23.0
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
５ 女 腎髄質性嚢胞性 1500IUX3回/週 約10ヵ月間 痙攣、意識障害、
（41） 腎炎（高血圧） 半昏睡
（高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ ｜投与中300日目
｜ ｜ ｜
血圧（mmHg） ｜ − ｜ ｜ 242/146
ヘマトクリ ｜20前後｜ ｜ 28.5
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
６ 男 慢性糸球体腎炎 3000IUX2回/週 約10ヵ月間→ 左側頭頂部脳出血
（42） （高血圧） 3000IUX3回/週 約20日間
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 87日 200日 333日 ｜ 中止3日目
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
血圧（mmHg） ｜130/80｜ 169/- 170/90 140/90 ｜ 230/128
ヘマトクリ ｜ 20.5 ｜ 20.9 23.5 24.0 ｜ 27.8
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
７ 女 腎不全 3000IU 15日間→ 意識不明瞭、右片
（51） （高血圧） 3000IUX3回/週 約1ヵ月間→ 麻痺、脳出血
3000IUX2回/週 約7ヵ月半（皮下）→
9000IUX3回/週 約3ヵ月間（皮下）→
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 72日 330日 最終日 ｜ 中止14日目
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
血圧（mmHg） ｜118/50｜ 232/132 − 212/112 ｜ 250/130
ヘマトクリ ｜ 17.2 ｜ 20.6 23.6 23.4 ｜ 26.1
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
*血圧、ヘマトクリット値の検査日の日数は投与中の減量および一時休薬にかかわらず
初回投与日からの通算日数で示す。
表３ 高血圧性脳症症例一覧（学会報告）
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
No 性別 原疾患 投与量・投与期間 副作用の症状
（年齢） （合併症）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
血圧（mmHg）およびヘマトクリット値（%）の推移*
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
１ 女 慢性腎不全 1500IUX3回/週 60日間 頭痛、嘔吐、
（42） （ − ） 不安興奮、意識障害
視力障害
（高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 約60日 ｜中止約20日目
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜
血圧（mmHg） ｜ − ｜ − ｜ −
ヘマトクリ ｜ − ｜ 30.0 ｜ 37.0
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
２ 女 腎不全 不明 呼吸困難、意識障害
（74） （糖尿病、高血圧） 顔面潮紅
（高血圧性脳症）
−−−−−−＋−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜投与前 ｜ 投与中 ｜発現時
−−−−−−＋−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
｜ ｜ 約120日 ｜投与中約240
｜ ｜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−｜日目
血圧（mmHg） ｜120-160 ｜ 180/60 ｜ 200-260/-
｜/64-80 ｜ ｜
ヘマトクリ ｜ 16.5 ｜ 32.4 ｜ −
ット値 （%）｜ ｜ ｜
−−−−−−＋−−−−＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
*血圧、ヘマトクリット値の検査日の日数は投与中の減量および一時休薬にかかわらず
初回投与日からの通算日数で示す。
