3 [解説]医薬品の適正使用のために
肝動脈塞栓療法とショック等について
現在、肝動脈塞栓療法(TAE;transcatheter arterial embolization)での使用に
ついて承認を受けている医薬品は、ジノスタチンスチマラマーのみである。本品は平
成5年10月に承認され、添付の懸濁用剤(ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル)
に懸濁して用いられる。
ジノスタチンスチマラマーとその懸濁用剤については、既にショックや消化器、肝
臓、血液、泌尿器、呼吸器、精神神経系等の副作用が知られ、添付文書の使用上の注
意に記載がなされている。最近これらに加え、黄疸、肝不全、肝膿瘍、間質性肺炎、
急性腎不全等の重篤な副作用症例が報告されたことから、平成7年8月31日付で使
用上の注意の改訂を指示した。
なお、本品による肝動脈塞栓療法で副作用が疑われ報告された症例は、平成7年度
内で31症例となっており、本品の施行にあたっては十分な注意が必要である。
+−−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
| 成分名 | 該当商品名 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|(抗癌剤) | |
|ジノスタチンスチマラマー |スマンクス動注用(山之内製薬) |
|(懸濁用剤) | |
|ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル|スマンクス動注用懸濁用液(山之内 |
| | 製薬)|
+−−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|副作用:黄疸、肝不全、肝膿瘍、(アナフィラキシー様)ショック 等 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
(1)ジノスタチンスチマラマーの肝動脈塞栓療法による副作用について
本品の肝動脈塞栓療法により、黄疸、肝不全、肝膿瘍等の肝機能障害、アナフィラ
キシー様ショック等を起こしたとする症例が報告されている。肝機能障害については
原疾患である肝細胞癌の自然経過と推定される症例もあるが、薬剤との因果関係も否
定できない症例(アナフィラキシー様ショック等)がある。一方、本療法の懸濁用剤
として用いているヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルは、リンパ系撮影や子宮卵管
撮影の造影剤としても用いられている。なお、このヨード化ケシ油脂肪酸エチルエス
テルはショックを起こすことが知られており、肝動脈塞栓療法に使用した場合でもシ
ョックを起こす可能性がある。
平成7年度に報告されたジノスタチンスチマラマーを使用した肝動脈塞栓療法によ
る副作用症例は全体で31例(原疾患の経過によると思われる症例を含む)あり、黄疸、
肝不全、肝膿瘍等の肝機能障害の症例が11例、血圧低下を含むショック、アナフィラ
キシー様症状等の症例が8例(うち、ゼラチンスポンジ使用症例は4例)となってい
る。
報告された症例の一部を紹介する(表1)。
なお、塞栓物質として用いられたゼラチンスポンジには、肝動脈塞栓療法の適応は
ない((2)参照)。
表1−1 症例の概要
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|No.1 企業報告|
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|患者 性 男 |
| 年齢 48 |
| 使用理由(合併症) 肝細胞癌(慢性C型肝炎、肝硬変) |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|投与量:ジノスタチンスチマラマー 4mg |
| ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル 4ml |
| 吸収性ゼラチンスポンジ使用 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|副作用−経過及び処置 |
|36歳時に急性肝炎、同年C型肝炎と診断される。10年後、9月に径5cm大の|
|腫瘍が確認され、12月にTAE(塩酸エピルビシン、ヨード化ケシ油脂肪酸エチ|
|ルエステル、吸収性ゼラチンスポンジ)を施行、以後外来にてフォローしていた。|
|翌年7月にAFP上昇のため再入院、再度TAE(ジノスタチンスチマラマー、ヨ|
|ード化ケシ油脂肪酸エチルエステル、吸収性ゼラチンスポンジ)を施行、同月退 |
|院。翌年1月、腹部膨満感、腹痛、呼吸困難が発現し緊急入院した。CTにて腹水|
|(+)を確認。血管造影を施行し肝動脈と門脈の短絡を確認するとともに門脈のS|
|7、8腫瘍塞栓が疑われた。同日再度TAE(前回同様)を施行した後、右肝全体に|
|びまん性のリピオドールの集積を確認した。 |
|4日後、腫瘍塞栓に対し右肝門脈部に放射線治療(リニアック)を開始(11日 |
|間、合計14.4Gy照射)。 |
|3日後、総ビリルビンの上昇を認めた。 |
|6日後、ビリルビンの吸着を施行、総ビリルビン値は若干改善した。翌日、再び総|
|ビリルビン値が上昇した。 |
|2日後、尿量減少、フロセミドを投与するが反応しなかった。翌日、死亡。 |
|(死因:急性肝不全) |
| |
|臨床検査値 |
|−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−|
|検査項目 投与 7 11 14 17日後 18 20 |
| 前 日 日 日 −−−−−−−−−−− 日 日 |
| (当日) 後 後 後 ビリルビン ビリルビン 後 後 |
| 吸着施行前 吸着施行後 |
|−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−|
|総ビリルビ 2.5 6.8 18.3 30.5 33.5 22.2 29.1 38.3 |
|ン(mg/dl) |
|直接ビリル 1.2 3.8 11.1 20.5 24.3 12.8 − 26.9 |
|ビン(mg/dl) |
|GOT(IU/l) 133 150 146 168 − − − 711 |
|GPT(IU/l) 46 45 31 28 − − − 150 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|併用薬:なし |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
(2)適応のない医薬品による肝動脈塞栓療法で、有害な反応が起きたことが疑われ
る症例について
ジノスタチンスチマラマー以外の下記の医薬品(表2)を用いて肝動脈塞栓療法を
試み、有害な反応が起こったとする症例が報告されている。〔これらの抗癌剤の中に
は、動脈内投与の適応を有する医薬品もあるが、溶剤かつ塞栓物質として使用される
ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル(リピオドール)や、塞栓物質のゼラチンには
動脈内投与の適応がない。〕
報告された症例の一部を紹介する(表3)。
表1−2 症例の概要
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|No.2 企業報告|
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|患者 性 男 |
| 年齢 54 |
| 使用理由(合併症) 肝細胞癌(肝硬変) |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|投与量:ジノスタチンスチマラマー 2.5mg |
| ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル 2.5ml |
| 吸収性ゼラチンスポンジ使用 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|副作用−経過及び処置 |
|52歳時より肝硬変、肝細胞癌の治療を行っており、TAE(塩酸ドキソルビシ |
|ン、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル)を4回施行。これまでに本治療法に伴|
|う副作用は肝機能障害、嘔吐、発熱等であった。 |
|翌年、5回目のTAEでジノスタチンスチマラマーを併用した。副作用は前回と同|
|様であった。 |
|翌年、腹腔動脈、上腸間膜動脈に血管造影のためにイオメプロールを注入後、6回|
|目のTAE(吸収性ゼラチンスポンジ使用)を右下横隔動脈に施行し、この後、肝|
|動脈造影を行い、ジノスタチンスチマラマーを注入したが4分後に嘔吐、血圧低下|
|(65/30mmHg)が発現した。ショックと判断し直ちに処置を行い、血圧は|
|75〜77mmHgまで回復。その後、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを5|
|00mg静注したが改善せず、このため、更に塩酸ドパミンを1μg/kg/分で|
|投与し120/80mmHgまで回復した。 |
|ショック発現後約3時間、塩酸ドパミンを中止すると血圧は100mmHgを切る|
|ような状態であった。その後、塩酸ドパミンを3〜4μg/kg/分で投与し、2|
|4時間投与後に血圧は改善した。 |
|特に重篤な肝機能障害はみられなかった。(プリックテスト結果:ジノスタチンス|
|チマラマー 陰性) |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|併用薬:塩酸ドキソルビシン、イオメプロール |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
(3)安全対策
ジノスタチンスチマラマーと懸濁用剤(ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル)に
ついては、平成7年8月31日付で使用上の注意改訂を指示しているが、より一層の注
意喚起をするために再度改訂内容を紹介する。
<<使用上の注意(下線部追加改訂部分)>>
<ジノスタチンスチマラマー、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル(懸濁用剤)>
表2 肝動脈塞栓療法に用いられる医薬品
+−−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
| 成分名 | 該当商品名 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|(抗癌剤) | |
|マイトマイシンC |マイトマイシンS注(協和発酵) |
|フルオロウラシル |5−FU注(協和発酵)他 |
|塩酸ドキソルビシン(動注:なし) |アドリアシン注(協和発酵) |
|シスプラチン(動注:なし) 等|ブリプラチン注(ブリストル・マイヤー|
| | ズスクイブ)他 等|
|(塞栓物質) | |
|ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル|リピオドールウルトラフルイド |
| (動注:なし) | (マリオン・メレル・ダウ) |
|ゼラチン(動注:なし) 等|スポンゼル(山之内製薬)他 等|
+−−−−−−−−−−−−−−−−−+−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
表3 症例の概要
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|No.1 企業報告|
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|患者 性 男 |
| 年齢 69 |
| 使用理由(合併症) 肝細胞癌(肝硬変) |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|投与量:マイトマイシンC 20mg |
| 塩酸エピルビシン 40mg |
| ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル 7ml |
| ゼラチン使用 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|副作用−経過及び処置 |
|69歳時、肝細胞癌に対して、TAE(マイトマイシンC、塩酸エピルビシン、ヨ|
|ード化ケシ油脂肪酸エチルエステル、ゼラチン)を施行した。翌日、悪心、嘔吐、|
|腹痛、発熱が出現したためにメトクロプラミド、ペンタゾシン等により対症療法を|
|行った。2日後、腹痛は改善傾向を示すが、発熱は持続したためにジクロフェナク|
|ナトリウム坐剤を投与した。6日後、軽度の腹痛と発熱は持続。同日、上部消化管|
|内視鏡により、出血性びらん性胃炎が確認されたため、シメチジンを6日間投与し|
|た。10日後、吐血したために内視鏡検査を行い、出血性十二指腸潰瘍を認めた。|
|保存的治療を開始した。11日後、内視鏡にて十二指腸潰瘍、びらん性胃炎の治癒|
|を確認した。 |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
|併用薬:ジクロフェナクナトリウム |
+−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−+
一般的注意
肝不全、肝膿瘍、間質性肺炎、急性腎不全等の重篤な副作用があらわれることがあ
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るので、頻回に臨床検査(肝機能・腎機能等)を行うなど、患者の状態を十分に観
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察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
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標的とする部位以外への流入により、重篤な胃・十二指腸潰瘍や脳梗塞、肺梗塞、
肺塞栓等が起こることがあるので、投与に際しては以下の点に注意すること。
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副作用
(1)重大な副作用
肝不全:肝不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、黄疸、腹水等
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があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
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肝膿瘍:肝膿瘍があらわれることがあるので、発熱の遷延、腹痛、右季肋部痛等
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が認められた場合には、速やかに腹部超音波検査等を実施し、適切な処置を行う
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こと。
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間質性肺炎:発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性
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肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を
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中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
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急性腎不全:急性腎不全等があらわれることがあるので、定期的に血清クレアチ
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ニン、BUN等の検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には
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適切な処置を行うこと。
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(2)その他の副作用
肝臓:黄疸、ビリルビンの上昇、GOT、GPT、Al−P、LDHの上昇、赤
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沈の亢進、総タンパク、アルブミンの低下、また、ときにICGR15の上昇、
A/G、コレステロールの低下、ウロビリン尿、腹水があらわれることがある。