１．塩酸トドララジンと劇症肝炎等の重篤な肝障害＋－－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜　成分名　　　　　　　　　　　　｜　該当商品名　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜塩酸トドララジン　　　　　　　　｜アピラコール錠・散（協和醗酵）他　　　｜＋－－－－－＋－－－－－－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜薬効分類等｜降圧剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜効能効果｜本態性高血圧症　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋（１）症例の紹介　塩酸トドララジン（塩酸エカラジン）は、昭和４６年（１９７１年）に承認されたヒドララジン系の降圧剤である。これまでに、塩酸トドララジンの投与により劇症肝炎等の重篤な肝障害を発現したとする症例が８例報告されている。　報告された症例は多剤併用例であり、併用薬によっても肝障害が起こることが報告されている。しかし、報告された症例は塩酸トドララジンの投与後に発生しており、本剤との関係が否定できない症例も含まれている。性別は男性３例、女性５例、年齢は２２～７４歳で６５歳以上が４例であった。症状発現までの投与期間は１ヵ月～２年１０ヵ月以上で、肝障害の初期には全身倦怠感、食欲不振、発熱等がみられる場合もあった。　報告された症例の一部を紹介する（表１）。（２）安全対策　これまで塩酸トドララジンの副作用としては「肝臓」の項に「まれに黄疸、Ｓ－ＧＯＴ、Ｓ－ＧＰＴの上昇等があらわれることがある。」と記載し、注意を喚起してきた。　今回、因果関係は必ずしも明らかではないが、塩酸トドララジンの投与後に劇症肝炎等の重篤な肝障害が発現した症例が報告されたこと、また、再投与で症状が再現している症例もあること等から判断して、塩酸トドララジンと肝障害の発現との関係は否定できない。　このため、本剤の投与にあたっては、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行う必要がある。　塩酸トドララジンについては、新たに一般的注意を設け、禁忌、副作用の項に下記のとおり追加、改訂して、一層の注意を喚起することとし、関係企業に本剤の適正な使用を促すための情報提供を行うよう指導した。＜＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞＞一般的注意～～～～～　劇症肝炎、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど患者　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　の状態を十分に観察すること。なお、異常が認められた場合には投与を中止し、適　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　切な処置を行うこと。　～～～～～～～～～～＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜　禁忌（次の患者には投与しないこと）　　｜｜　　重度の肝機能検査値異常の患者　　　　｜｜　　～～～～～～～～～～～～～～　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋副作用（１）重大な副作用　　１）劇症肝炎：劇症肝炎等の重篤な肝障害、まれに黄疸、また、ＧＯＰ、ＧＰＴ　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　　　の上昇等があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に　　　　　　　　　　　　　　　　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～　　　行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。　　　～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～表１　症例の概要＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　女　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　２２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　腎性高血圧（妊娠中毒）　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：９０ｍｇ、１２９日　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜出産後の蛋白尿、高血圧に対して塩酸トドララジン、ワルファリンカリウム、塩酸｜｜ジラゼプ投与。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜約４ヵ月後自覚症状はあまりなく、ＧＯＴ 1205ＩＵ、ＧＰＴ 1090ＩＵと上昇。そ｜｜の後尿濃染、全身倦怠感、黄疸出現。１０日後、急性肝炎として入院、薬剤中止。｜｜入院時ＧＯＴ 954ＩＵ、ＧＰＴ 1014ＩＵ、Ｔ-Ｂｉｌ 13.8mg／dl、ＰＴ 32.8秒。｜｜入院５日後脳症が出現。血液濾過を連日行うも入院１１日後死亡。　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：ワルファリンカリウム、塩酸ジラゼプ　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜Ｎｏ．２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　企業報告｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜患者　性　　　　　　　　　　女　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　年齢　　　　　　　　　５７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜　　　使用理由（合併症）　　高血圧　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜１日投与量・投与期間：６０ｍｇ、４６日　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜副作用－経過及び処置　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜投与１８日目より、胃の不調を訴え一時軽快したが、投与４４日目に再び胃の不調｜｜を訴え体温３７．５゜Ｃ。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜｜その後黄疸が出現。ＧＯＴ 3054ＩＵ、ＧＰＴ 4644ＩＵ、Ｔ-Ｂｉｌ 17.4mg／dl。｜｜黄疸出現６日後ＧＯＴ 1005ＩＵ、ＧＰＴ 1213ＩＵ、Ｔ-Ｂｉｌ 22.2mg／dl、ＰＴ｜｜22.8％。血漿交換、ステロイド投与等の治療を実施。　　　　　　　　　　　　　｜｜その後意識障害が出現。持続的血液濾過療法を併用するも出血傾向が出現し、黄疸｜｜出現２０日後に死亡。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋｜併用薬：胃炎治療剤、胃粘膜抽出製剤、耐性乳酸菌、シメチジン、臭化チメピジウ｜｜　　　　ム、ビタミンＢ1、トラネキサム酸、セフポドキシムプロキセチル　　　｜＋－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＋