１．血栓溶解剤ｔ−ＰＡと脳出血
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｜ ｜ 成 分 名 ｜ 該当商品名 ｜
｜成分名 ＋−−−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−−＋
｜該当商品名 ｜アルテプラーゼ（遺伝子組換え）｜アクチバシン注（協和醗酵）｜
｜ ｜ ｜グルトパ注（三菱化成） ｜
｜ ｜シルテプラーゼ（遺伝子組換え）｜プラスミナー注（東洋紡績）｜
｜ ｜チソキナーゼ（細胞培養） ｜プラスベータ注（旭化成） ｜
｜ ｜ ｜ハパーゼコーワ注（興和） ｜
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｜ 薬効分類等 ｜血栓溶解剤 ｜
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｜効 能 効 果 ｜急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）｜
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（１）冠動脈血栓溶解療法とｔ−ＰＡ
急性心筋梗塞における冠動脈内血栓の存在が明らかになってきてから、直接この閉
塞血栓を溶解して血流を再開させようという治療法の開発が行われ、我が国でも昭和
６３年（１９８８年）９月に冠動脈内投与のウロキナーゼ製剤が、平成元年（１９８
９年）２月に静脈内投与のウロキナーゼ製剤が承認され、冠動脈血栓溶解療法が始ま
った。
組織プラスミノゲン活性化因子（tissue plasminogen activator：t-PA）は、バイ
オテクノロジーを応用した血栓溶解剤として平成３年（１９９１年）１月に冠動脈内
投与製剤（チソキナーゼ）が、続いて同年３月に静脈内投与製剤（アルテプラーゼ、
シルテプラーゼ）が承認され、この１年余の間に１万５千人以上に投与されたと推定
されている。また、平成４年７月にはチソキナーゼについても静脈内投与が認められ
た。
血栓溶解剤の副作用として問題となるのは出血の合併であり、なかでも特に重要な
のは脳出血の発現である。ｔ−ＰＡは血栓を構成するタンパク質フィブリンに対する
親和性が高く、フィブリン上で効果を発揮するので、血漿中の線溶系に対しては影響
が少ないと考えられていたが、やはり出血の合併は避けられない。特に最も問題とな
る脳出血の発現も報告されているので、その発現状況について紹介する。
（２）脳出血の発現頻度
ｔーＰＡについても他の新医薬品と同様に市販後の有効性、安全性をチェックする
ため、現在、使用成績調査が行われている。この調査は本剤を使用した全症例を母集
団とする抽出調査であり、副作用の発現頻度についてもある程度の情報を得ることが
できる。当調査は現在開始後１年余を経過したところであり、十分な症例数が収集さ
れているわけではないが、各ｔ−ＰＡ製剤のうち現在までに収集された症例数が最も
多い静脈内投与製剤アルテプラーゼについての中間集計結果を紹介する。
アルテプラーゼの使用成績調査は、現在までに全国の１０５施設の医療機関で行わ
れ、３９８例について有効性、安全性に関する情報が収集された。このうち脳出血を
発現した症例は７例で、その発現率は全体では１．７６％であったが、年齢別にみる
と、６０歳〜６９歳では２．２％、７０歳以上では２．９％であった（表１）。
表１ アルテプラーゼの使用成績調査（中間報告）における脳出血発現頻度
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｜年齢（歳）｜ 0〜49｜50〜59｜60〜69｜70〜 ｜ 合 計 ｜
＋−−−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−−−＋
｜調査症例数｜ 45 ｜ 75 ｜ 139 ｜ 139 ｜ 398 ｜
＋−−−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−−−＋
｜脳出血発現｜ ｜ ｜ ｜ ｜ ｜
｜症例数 ｜ 0 ｜ 0 ｜ 3 ｜ 4 ｜ 7 ｜
＋−−−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−−−＋
｜脳出血発現｜ ｜ ｜ ｜ ｜ ｜
｜頻度（％）｜ 0 ｜ 0 ｜ 2.2 ｜ 2.9 ｜ 1.76 ｜
＋−−−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−＋−−−−−＋
（３）脳出血発現症例の紹介
上述の使用成績調査により収集された脳出血症例のほかに、医師等から自発的に報
告のあったものを含めてｔ−ＰＡ製剤全体で現在までに合計２１例の脳出血の発現が
確認されている（表２）。
表２ 脳出血発現症例２１例の製剤別内訳と各製剤の出荷量
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｜ t-PA製剤の別 ｜ 脳出血発現症例数 ｜ 出荷量 注1） ｜
｜（承認された用量） ｜ ｜ ｜
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｜静 ｜アルテプラーゼ｜ ｜ ｜
｜脈 ｜（29.0万-43.5 ｜ １４ 注2） ｜１４３６０回投与分｜
｜内 ｜万IU/体重kg） ｜ ｜ ｜
｜投 ＋−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−＋
｜与 ｜シルテプラーゼ｜ ｜ ｜
｜製 ｜（2000万IU/ ｜ ３ ｜ ３５６０回投与分｜
｜剤 ｜ body） ｜ ｜ ｜
＋−−＋−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−＋
｜冠投｜ ｜ ｜ ｜
｜動与｜チソキナーゼ ｜ ４ ｜ ５３４２回投与分｜
｜脈製｜（最大640万IU/ ｜ ｜ ｜
｜内剤｜ body）｜ ｜ ｜
＋−−＋−−−−−−−＋−−−−−−−−−−−−＋−−−−−−−−−＋
注1） 出荷量は、実出荷量（IU）をそれぞれの製剤の使用成績調査による１人
あたりの平均投与量（IU）で割って、何回の投与分が出荷されたかで示した。
注2） うち７例は表１の使用成績調査により収集された症例
報告された症例の一部を表３に紹介するとともに、以下に患者背景等について示す。
また、可能な項目についてはｔ−ＰＡ投与症例のうち脳出血を発現しなかった症例（
以下「非発現群」）と脳出血を発現した症例（以下「発現群」）との患者背景の比較
検討も行った。なお、年齢・性別等の患者背景については製剤間で大きな差異はみら
れていないので、ここでは上記（２）のアルテプラーゼでの使用成績調査症例３９８
例のうち脳出血を発現した７例を除いた３９１例を非発現群として用いた（非発現群
３９１例は発現群２１例の母集団ではないので注意されたい。）。
ａ．年齢
発現群及び非発現群の年齢分布を表４に示す。発現群２１例のうち全体の約６２％
にあたる１３例が７０歳以上であり、さらにそのうち９例は７５歳以上の高齢者であ
った。発現群と非発現群の年齢構成を比較してみると発現群では６０歳未満の症例が
少なく、７５歳以上の症例が明らかに多く、高齢者、特に７５歳以上で脳出血の危険
性が高くなることがうかがえる。
表３ 症例の概要
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜Ｎｏ．１ 企業報告｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜患者 性 女 ｜
｜ 年齢 ７８ ｜
｜ 使用理由 急性心筋梗塞 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜投与量：アルテプラーゼ１３５０万単位 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜副作用−経過および処置 ｜
｜患者の入院時の臨床所見は次のとおりであったが、意識状態、神経症状は正常であ｜
｜った。 ｜
｜ 胸 痛：有 ｜
｜ 血 圧：150/80mmHg ｜
｜ 心拍数：９０ ｜
｜ 心電図所見：ＳＴ上昇 ：有 4mm（Ｖ1,2,3,4） ｜
｜ 異常ＱＳ波：有 ｜
｜ 陰性Ｔ波 ：有（Ｖ4,5） ｜
｜アルテプラーゼ注１５０万ＩＵを約５分で静注し、続いて１２００万ＩＵを約８０｜
｜分で点滴した。点滴終了約３０分後、悪心・嘔吐、冷汗、呼吸困難が発現し、意識｜
｜喪失した。ＣＴスキャンにて尾状核に近い部分に血腫を認め、大量に脳室内へ血液｜
｜が穿破していた。また、入院時には認められなかった皮下出血が著明であった。カ｜
｜ルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、濃グリセリン・果糖配合剤等による対症療法｜
｜で、ＣＴスキャン上脳出血は吸収されたが、しばらく意識、意欲の障害が残った。｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜併用薬剤：ファモチジン、塩酸セフォチアム、ジピリダモ−ル ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜Ｎｏ．２ 企業報告｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜患者 性 男 ｜
｜ 年齢 ７６ ｜
｜ 使用理由 急性心筋梗塞 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜投与量：チソキナーゼ６４０万ＩＵ ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜副作用−経過および処置 ｜
｜心電図上Ｉ,aＶtにてST上昇を認め、直ちにヘパリン5000単位を静注した。さらに ｜
｜１０分後ヘパリン2000単位を追加した。冠動脈造影にて第１対角枝の完全閉塞を確｜
｜認したためチソキナーゼ６４０万ＩＵを約３０分かけて左冠動脈内に投与した。 ｜
｜本剤投与終了後約５０分後から５００単位／時間でヘパリンの点滴を開始した。本｜
｜剤投与約４時間後のＡＣＴは１９０であった。本剤投与約７時間後から嘔吐がみら｜
｜れ、初めは意識清明であったが、約１時間後に意識喪失し瞳孔不整、対光・睫毛 ｜
｜反射消失が認められた。ＣＴスキャンにて右側頭から前頭葉にかけて直径70mmの血｜
｜腫を認め、脳死状態と判定された。 ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
｜併用薬剤：ヘパリン、塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド ｜
＋−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＋
表４ 年齢分布
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋
｜ 年齢（歳） ｜ 0〜49 ｜ 50〜59 ｜ 60〜69 ｜ 70〜74 ｜ 75〜 ｜ 合計 ｜
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋
｜発現群 注1） ｜ ０ ｜ １ ｜ ７ ｜ ４ ｜ ９ ｜ 21 ｜
｜ （％） ｜ （ 0） ｜ （4.8） ｜ （33.3） ｜ （19.0） ｜ （42.9） ｜ （100） ｜
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋
注1） 全ｔ−ＰＡ製剤
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋
｜非発現群 注2） ｜ 45 ｜ 75 ｜ 136 ｜ 74 ｜ 61 ｜ 391 ｜
｜ （％） ｜ （11.5） ｜ （19.2） ｜ （34.8） ｜ （18.9） ｜ （15.6） ｜ （100） ｜
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−＋
注2） アルテプラーゼの使用成績調査データ
ｂ．性別
発現群及び非発現群の性別を表５に示すが、両群で差は認められなかった。
表５ 性別
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−−＋
｜ 性 別 ｜ 男 ｜ 女 ｜ 合 計 ｜
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−−＋
｜発現群 注1） ｜ １４ ｜ ７ ｜ ２１ ｜
｜ （％） ｜ （66.7） ｜ （33.3） ｜ （100） ｜
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−−＋
注1） 全ｔ−ＰＡ製剤
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−−＋
｜非発現群 注2） ｜ 272 ｜ 119 ｜ 391 ｜
｜ （％） ｜ （69.6） ｜ （30.4） ｜ （100） ｜
＋−−−−−−−＋−−−−＋−−−−＋−−−−−＋
注2） アルテプラーゼの使用成績調査データ
ｃ．発現時期（表６）
２１例中１２例（５７．１％）がｔ−ＰＡ投与終了後３時間以内に、１９例（９０．
５％）が２４時間以内に発現しており、最も早い症例は、投与開始３０分後（それま
でのｔ−ＰＡ投与量７２０万IU）に突然除脳硬直肢位となって意識レベルの低下を認
めている。
表６ 発現時期
＋−−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
｜投与終了からの時間｜３時間以内｜ 3-24時間｜ 24-48時間｜ 合 計 ｜
＋−−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
｜ 症 例 数 ｜ １２ ｜ ７ ｜ ２ ｜ ２１ ｜
｜ （全t-PA製剤） ｜ ｜ ｜ ｜ ｜
＋−−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
ｄ．投与量
投与量と脳出血の発現との関係についての検討は、各ｔ−ＰＡ製剤の承認された投
与量が異なるため、非発現群がアルテプラーゼ投与群であることに対応してアルテプ
ラーゼでの発現症例について行った。
アルテプラーゼの承認された投与量は体重kgあたりアルテプラーゼとして２９万〜
４３万５０００ＩＵである。発現群２１例のうちアルテプラ−ゼ投与例１４例につい
てその体重kgあたり投与量は表７のとおりであるが、非発現群と比較しても投与量と
脳出血発現の関係は明らかでなかった。
また、投与量の少ない冠動脈内投与製剤チソキナーゼ（６４０万ＩＵ／body）でも
４例の脳出血症例が報告されている。
表７ アルテプラーゼの体重ｋｇあたり投与量
＋−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−＋−−−−＋
｜体重kgあたり｜ 〜28.9 ｜29.0〜43.5｜43.6〜 ｜ 不明 ｜ 合 計 ｜
｜投与量（万IU）｜ ｜ ｜ ｜ ｜ ｜
＋−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−＋−−−−＋
｜発現群 注1）｜ 0 ｜ ７ ｜ ５ ｜ ２ ｜ １４ ｜
｜ （％） ｜ （ 0） ｜ （50.0） ｜ （35.7） ｜ （14.3）｜ （100） ｜
＋−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−＋−−−−＋
注1） アルテプラーゼのみ
＋−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−＋−−−−＋
｜非発現群注2）｜ ３７ ｜ ２１９ ｜ ９７ ｜ ３８ ｜ ３９１｜
｜ （％） ｜ （9.5） ｜ （56.0） ｜ （24.8） ｜ （9.7）｜ （100） ｜
＋−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−＋−−−−＋
注2） アルテプラーゼの使用成績調査データ
ｅ．ヘパリンの併用
血栓溶解療法においては再梗塞防止の目的でヘパリンが投与されることがあるが、
ヘパリン単独でも出血を起こすことがあるので、発現群及び非発現群でのヘパリンの
併用について検討を行ったが、発現群と非発現群とに差は認められなかった（表８）。
なお、冠動脈内投与製剤チソキナーゼでは、冠動脈内へのカテーテルの挿入に伴って
ヘパリンを用いるのが一般的なので、本解析からは除外した。
ｔ−ＰＡ投与終了後から脳出血の発現までの時間が短い症例も少なくなく、その間
に投与されたと推定されるヘパリン投与量からみても、出血とヘパリンの関係につい
ては必ずしも明らかではない。
表８ ヘパリンの併用の有無
＋−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
｜ヘパリンの併用 ｜ 有 ｜ 無 ｜ 合 計 ｜
＋−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
｜ 発現群 注1） ｜ １０ ｜ ７ ｜ １７ ｜
｜ （％） ｜ （58.8） ｜ （41.2） ｜ （100） ｜
＋−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
注1） アルテプラーゼ、シルテプラーゼのみ
＋−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
｜ 非発現群 注2）｜ ２０２ ｜ １８９ ｜ ３９１ ｜
｜ （％） ｜ （51.7） ｜ （48.3） ｜ （100） ｜
＋−−−−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋−−−−−＋
注2） アルテプラーゼの使用成績調査データ
（４）安全対策
現在までに得られた情報によると、ｔ−ＰＡ投与による脳出血発現の危険性は、高
齢者、特に７５歳以上の患者で高いことが認められたが、その他の要因については明
らかでない。外国での臨床試験データでも、７０歳以上の高齢者では７０歳未満の患
者に比して脳出血の発現率が有意に高まることが報告されている（文献１，２，３）。
投与量については、外国の臨床試験で150mg（約８７００万ＩＵ）投与群では１．６
％であった脳出血発現率が、100mg（約５８００万ＩＵ）投与群では０．６％に減少し
たとの報告（文献４）があるが、（1）これらの投与量は日本で承認されている投与量に
比して２倍以上の高用量での知見であること、また、（2）前述のとおり現在までに報告
された脳出血発現症例で投与量が多い傾向は明確でないこと、（3）投与量が少ない冠動
脈内投与製剤でも報告されていること、さらに（4）７５歳以上の高齢者での臨床成績が
乏しいこと等の点から、日本で有用性が認められている投与量の範囲内で減量投与す
ることが出血の危険性の減少に寄与するか否かは必ずしも明らかでない。外国におい
ても高齢者へのｔ−ＰＡ製剤の投与について議論が行われているようであるが、具体
的な投与量等が確立してはいない（文献５）。
死亡率のきわめて高い急性心筋梗塞に対し血栓溶解療法は有意に死亡率の減少を示
しており、有用性の高い治療法であるが、ｔ−ＰＡ製剤の投与にあたっては、脳出血
発現に十分な注意が必要である。特に、脳出血の予後がよくないことを考慮すると、
現段階では、発現の危険性が高まる７５歳以上の患者に対する投与にあたっては他の
治療法の可能性も含め本剤の適用を慎重に検討すべきである。
（５）症例調査への協力のお願い
脳出血発現のリスクファクターや防止策については不明の点が多く、投与量、ヘパ
リンの併用又は高血圧症や動脈硬化症等の合併症の関与等について今後さらに情報の
収集に努めることが重要であると考えられる。このため、今後のｔ−ＰＡ製剤投与症
例について、特に高齢者に関するデータを収集する調査を実施するよう関係企業を指
導しているので、協力をお願いしたい。
また、同じ血栓溶解剤であるウロキナーゼ製剤及びナサルプラーゼ（プロウロキナ
ーゼ）製剤についても同様に脳出血等の重篤な出血を発現するおそれがある。これら
についても情報の収集を図っていく必要があるので、併せて協力をお願いいたしたい。
＜使用上の注意（下線部追加改訂部分）＞
アルテプラーゼの場合（シルテプラーゼ、チソキナーゼについても同様に改訂）
一般的注意
（４）本剤の投与により脳出血等の重篤な出血が起こることがあるので、次の点に十
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分注意すること。
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1）７５歳以上の高齢者で特に脳出血の危険性が高まるのでこれらの患者には他の治
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療法の可能性も含め本剤の適用を慎重に検討すること。
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2）投与にあたっては、出血の危険性が増大するので出血の有無を十分確認すること。
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3）投与中及び投与後は患者の臨床症状の観察を十分に行い出血の早期発見に留意す
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ること。また、血液凝固能などの血液検査を頻回に行うこと。
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4）穿刺部位等からの出血を防止するため動脈・静脈穿刺の方法、管理等に十分注意
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すること。
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5）ヘパリンは、再閉塞防止の意味で本剤との併用もしくは本剤の後療法に用いる。
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ヘパリン並びに本剤は、単独でも出血を引き起こすことがあるので、特に動脈穿
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刺を行う場合は注意深くモニターする必要がある。
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慎重投与
（１）高齢者、特に７５歳以上の患者（「一般的注意」の（４）の1）参照）
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副作用
（１）出血傾向：ときに脳出血、後腹膜出血、消化管出血等の重篤な出血、血尿、歯
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肉出血、カテーテル穿刺部からの出血等があらわれることがあるので、投与中は観
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察を十分に行うこと。なお、脳出血、後腹膜出血、消化管出血等の重篤な症状があ
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らわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
高齢者
高齢者では出血の危険性が高まるおそれがあるので、慎重に投与すること。（「一
〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜
般的注意」の（４）の1）参照）
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＜参考文献＞
1）Topol,E.J.:Progress in Cardiovascular Diseases,34（3）:165（1991）
2）Maggioni,A.P.,et al.:N.Engl.J.Med.,327：1（1992）
3）Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico.
GISSI-2, Lancet,336:65（1990）
4）Loscalzo,J.,et al.:N.Engl.J.Med.,319:925（1988）
5）Topol,E.J.,et al.:N.Engl.J.Med.,327:45（1992）
